Mặc dù đã hơn 35 năm nghiên cứu, các nhà khoa học vẫn chưa tìm ra phương pháp chữa trị cho virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): loại virus gây ra hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).
Liệu pháp kháng vi rút (ART) là một bước đột phá lớn giúp ngăn chặn vi rút, nhưng nó không phải là phương pháp chữa bệnh. Và mặc dù đã có một vài trường hợp được công bố rộng rãi trong đó HIV được cho là đã được chữa khỏi - bao gồm cả trường hợp của Timothy Brown, hay còn gọi là Bệnh nhân Berlin - vẫn chưa có một phương pháp nào có thể loại trừ HIV trên cơ sở cá nhân một cách nhất quán và an toàn. , ít hơn nhiều so với quy mô toàn cầu. Mặc dù vậy, tiến bộ đang được thực hiện.
THƯ VIỆN ẢNH TEK / KHOA HỌC / Getty Images
Thách thức
Có một số lý do tại sao việc tìm ra phương pháp chữa khỏi HIV / AIDS lại là một chặng đường dài hết thử thách này đến thử thách khác. HIV là một loại vi rút phức tạp, đa diện, luôn thay đổi nên rất khó để theo kịp.
Một số thách thức chung hiện nay mà nghiên cứu HIV phải đối mặt bao gồm:
- Tiếp cận các quần thể có nguy cơ lây nhiễm và lây truyền HIV cao nhất
- Đảm bảo rằng nghiên cứu diễn ra với sự đồng ý đầy đủ thông tin của những người tham gia, có nghĩa là họ hiểu đầy đủ cả rủi ro và lợi ích của thử nghiệm
- Phát triển các ứng cử viên vắc xin HIV an toàn và hiệu quả để kiểm tra thông qua các thử nghiệm lâm sàng với cả động vật linh trưởng người và không phải con người
- Hiểu rõ hơn về các cơ chế đáp ứng miễn dịch ở người
- Có tính đến các bệnh đi kèm với HIV trong nghiên cứu, vì vậy, bất kỳ phương pháp chữa bệnh tiềm năng nào sẽ mang lại lợi ích cho càng nhiều người càng tốt
- Tăng cường tập trung vào nghiên cứu về sự thuyên giảm được quan sát ở những bệnh nhân hiếm hoi đã ngừng điều trị
- Định nghĩa chính xác ý nghĩa của "phương pháp chữa trị" cho HIV
- Giảm sự kỳ thị vẫn còn bao quanh HIV, với mục đích giảm thiểu tác động của nó đối với việc tham gia vào nghiên cứu HIV
- Hiểu rõ hơn về cách điều trị hiệu quả đồng nhiễm HIV và quản lý các trường hợp thất bại trong điều trị
Giảm truyền
Mặc dù đó không phải là "chữa bệnh", nhưng chiến lược "điều trị như phòng ngừa" (TasP) - liên quan đến việc uống thuốc điều trị HIV hàng ngày - đã có hiệu quả cao trong việc giảm lây truyền cho những người đã nhiễm HIV.
Hơn nữa, vào năm 2020, người ta đã công bố rằng tuổi thọ của những người nhiễm HIV ở Hoa Kỳ bằng với những người chưa bao giờ bị nhiễm vi rút - mặc dù họ có sức khỏe tốt ít hơn nhiều.
Lý tưởng nhất, bước tiếp theo sẽ là phát triển một loại vắc-xin HIV an toàn và hiệu quả, nhưng có một số thách thức hiện đang cản trở sự tiến bộ của nghiên cứu này.
Biến đổi di truyền
Một trong những trở ngại đáng kể nhất đối với việc tạo ra vắc-xin HIV hiệu quả rộng rãi là tính đa dạng di truyền và sự biến đổi của bản thân vi rút.
Thách thức của chu kỳ sao chép
Thay vì có thể tập trung vào một chủng HIV duy nhất, các nhà nghiên cứu phải tính đến thực tế là nó tái tạo quá nhanh, có thể gây ra đột biến và các chủng mới. Chu kỳ nhân lên của HIV kéo dài hơn 24 giờ một chút.
Và mặc dù quá trình sao chép diễn ra nhanh chóng, nhưng nó không phải là chính xác nhất - tạo ra nhiều bản sao đột biến mỗi lần, sau đó kết hợp với nhau để tạo thành các chủng mới khi vi rút được truyền giữa những người khác nhau.
Ví dụ, trong HIV-1 (một chủng HIV đơn lẻ), có 13 phân nhóm và phân nhóm phụ khác biệt được liên kết với nhau về mặt địa lý, với sự khác biệt từ 15% đến 20% trong các phân nhóm và sự khác biệt lên đến 35% giữa các phân nhóm.
Đây không chỉ là một thách thức trong việc tạo ra vắc-xin mà còn bởi vì một số chủng đột biến có khả năng kháng ART, nghĩa là một số người có các đột biến mạnh hơn của vi-rút.
Hồ chứa tiềm ẩn
Ngoài các chủng HIV liên tục phát triển và đột biến, một thách thức khác trong việc phát triển vắc-xin là thứ được gọi là các kho dự trữ tiềm ẩn. Chúng được thiết lập trong giai đoạn nhiễm HIV sớm nhất và có thể “che giấu” vi rút khỏi sự phát hiện miễn dịch, cũng như tác động của ART một cách hiệu quả.
Điều này có nghĩa là nếu ngừng điều trị, một tế bào bị nhiễm tiềm ẩn có thể được kích hoạt trở lại, khiến tế bào bắt đầu sản sinh lại HIV.
Mặc dù ART có thể ngăn chặn mức độ HIV, nhưng nó không thể loại bỏ các ổ chứa HIV tiềm ẩn - nghĩa là ART không thể chữa khỏi nhiễm HIV.
Suy kiệt miễn dịch
Ngoài ra còn có thách thức về tình trạng suy giảm miễn dịch đi kèm với nhiễm HIV lâu dài. Đây là sự mất dần khả năng của hệ thống miễn dịch trong việc nhận ra vi-rút và khởi động một phản ứng thích hợp.
Bất kỳ loại vắc-xin HIV, thuốc chữa bệnh AIDS hoặc phương pháp điều trị khác đều phải được tạo ra có cân nhắc đến tình trạng suy giảm hệ miễn dịch, tìm cách giải quyết và bù đắp các khả năng suy giảm của hệ thống miễn dịch của một người theo thời gian.
Tiến độ sớm
Mặc dù những tiến bộ đạt được trong việc chữa khỏi HIV còn chậm chạp, nhưng vẫn có những tia hy vọng trong suốt chặng đường này, cho thấy rằng các nhà khoa học có thể đang tiến gần hơn đến một phương pháp điều trị hiệu quả rộng rãi.
Bệnh nhân Berlin
Có lẽ trường hợp nổi tiếng nhất cho đến nay là Timothy Brown, còn được gọi là "Bệnh nhân Berlin", người được coi là người đầu tiên được "chữa khỏi về mặt chức năng" với HIV.
Mặc dù có biệt danh là Brown sinh ra ở Hoa Kỳ nhưng được chẩn đoán nhiễm HIV vào năm 1995 khi đang học ở Đức. Mười năm sau, anh được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) và yêu cầu cấy ghép tế bào gốc để có cơ hội sống sót sau căn bệnh ung thư.
Khi các bác sĩ phát hiện ra rằng Brown phù hợp với 267 người hiến tặng (nhiều người không tìm thấy một người nào phù hợp), họ quyết định sử dụng một người có đột biến gọi là CCR5-delta 32, được cho là có thể tạo ra miễn dịch với HIV.
Ba tháng sau ca cấy ghép vào tháng 2 năm 2007, HIV không còn được phát hiện trong máu của Brown. Và trong khi anh ấy tiếp tục bị biến chứng với bệnh bạch cầu - và cần phải cấy ghép tế bào gốc bổ sung - thì bệnh nhiễm HIV của Brown vẫn không quay trở lại. Điều đó vẫn xảy ra cho đến khi ông qua đời vào năm 2020 vì bệnh bạch cầu.
Các bác sĩ tại Bệnh viện Phụ nữ và Brigham ở Boston đã cố gắng sử dụng một kỹ thuật cấy ghép tế bào gốc tương tự trên hai bệnh nhân từ năm 2008 đến 2012 - mặc dù không sử dụng người hiến tặng mang đột biến delta 32. Mặc dù ban đầu các bệnh nhân trải qua 10 và 13 tháng ở mức độ không thể phát hiện được của HIV, cả hai sau đó đều trải qua sự bùng phát trở lại của virus.
Bệnh nhân Luân Đôn
Một nghiên cứu năm 2019 đã được công bố cung cấp thông tin chi tiết về người thứ hai - Adam Castillejo, lần này được gọi là "Bệnh nhân London" - dường như người này cũng đã được chữa khỏi về mặt chức năng đối với HIV.
Hoàn cảnh của anh ấy cũng giống như Brown ở chỗ anh ấy bị ung thư, được hóa trị để xóa sạch hệ thống miễn dịch của mình, và sau đó được cấy ghép tế bào gốc bằng cách sử dụng các tế bào hiến tặng có đột biến gen dẫn đến miễn dịch với HIV.
Cho đến nay, có bằng chứng lâm sàng cho thấy Castillejo đã thuyên giảm HIV-1 trong 30 tháng mà không có vi rút có khả năng nhân lên có thể phát hiện được, mặc dù vẫn chưa rõ liệu nó có tiếp tục hay không.
Và mặc dù việc sử dụng phương pháp cấy ghép tế bào gốc để tạo ra khả năng miễn dịch với HIV có thể đã thành công đối với Brown và Castillejo, nhưng nó không phải là thứ sẽ được sử dụng ở dạng hiện tại trong thực hành lâm sàng thông thường bất cứ lúc nào.
Quy trình nhiều bước này không chỉ tốn kém mà còn tiềm ẩn quá nhiều nguy cơ và tác hại cho người bệnh.
Bởi vì Brown và Castillejo đều mắc bệnh ung thư và dù sao cũng cần cấy ghép tế bào gốc, nên việc tìm kiếm một người hiến tặng với đột biến delta 32 là rất có ý nghĩa. Tuy nhiên, không phải là một lựa chọn khả thi đối với những người không bị ung thư để trải qua quá trình điều trị cụ thể này.
Bất chấp những hạn chế thực tế của phương pháp điều trị, những trường hợp này đã cung cấp cho các nhà khoa học những hiểu biết sâu sắc về nghiên cứu chữa bệnh HIV tiên tiến theo những cách quan trọng.
Liệu pháp gen dựa trên tế bào gốc
Một loại điều trị cho thấy tiềm năng ban đầu là liệu pháp gen dựa trên tế bào gốc - một cách tiếp cận phần lớn được thông báo bởi trường hợp của Brown.
Mục đích của nó là phục hồi hệ thống miễn dịch của một người với HIV bằng cách cấy ghép các tế bào gốc tạo máu đã được biến đổi gen với các gen kháng HIV, gen này không chỉ có thể tự đổi mới mà còn có thể nhân lên và biệt hóa thành các tế bào miễn dịch trưởng thành.
Đã có một số thành công trong nghiên cứu liệu pháp gen dựa trên tế bào gốc ban đầu.
Một nghiên cứu năm 2018 liên quan đến khỉ đuôi dài nhiễm HIV phát hiện ra rằng việc cấy ghép các tế bào gốc đã được chỉnh sửa gen có thể làm giảm đáng kể kích thước của các "ổ chứa vi rút" không hoạt động của chúng có thể kích hoạt lại để tạo ra các bản sao bổ sung của vi rút.
Những tiến bộ bổ sung đã được thực hiện với các loài linh trưởng. Theo một nghiên cứu năm 2021, các nhà nghiên cứu đã xác định một công thức có thể dự đoán liều lượng tế bào gốc lý tưởng cần thiết để chữa khỏi HIV.
Vẫn còn công việc để hoàn thành
Mặc dù cách tiếp cận đã cho thấy nhiều hứa hẹn ở các loài linh trưởng, nhưng nó không có nghĩa là có thể nhân rộng trên quy mô toàn cầu.
Bây giờ mục tiêu là tái tạo tác dụng của việc cấy ghép tế bào gốc của Brown và Castillejo ở người khác, nhưng không có độc tính của việc phải trải qua hóa trị liệu trước.
Các kháng thể trung hòa rộng rãi
Một số mô hình vắc xin hứa hẹn nhất cho đến nay liên quan đến các kháng thể trung hòa rộng rãi (bNAbs) —một loại kháng thể hiếm gặp có thể nhắm vào phần lớn các biến thể của HIV.
BNAb lần đầu tiên được phát hiện ở một số bộ điều khiển ưu tú của HIV - những người dường như có khả năng ngăn chặn sự nhân lên của vi rút mà không cần điều trị ARV và không có bằng chứng về sự tiến triển của bệnh. Một số kháng thể chuyên biệt này, như VRC01, có thể vô hiệu hóa hơn 95% các biến thể của HIV.
Hiện tại, các nhà nghiên cứu vắc xin đang cố gắng kích thích sản xuất bNAb.
Một nghiên cứu năm 2019 liên quan đến khỉ cho thấy nhiều hứa hẹn. Sau khi được tiêm một mũi vắc-xin HIV, sáu trong số 12 con khỉ trong cuộc thử nghiệm đã phát triển các kháng thể giúp trì hoãn đáng kể sự lây nhiễm, và trong hai trường hợp, thậm chí còn ngăn ngừa được nó.
bNAbs Thể hiện Lời hứa
Cách tiếp cận này vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm ban đầu trên người, mặc dù vào tháng 3 năm 2020, lần đầu tiên các nhà khoa học đã có thể phát minh ra một loại vắc-xin khiến tế bào người tạo ra bNAb.
Đây là một sự phát triển đáng chú ý, sau nhiều năm nghiên cứu trước đây, cho đến thời điểm này, đã bị cản trở do thiếu phản ứng bNAb mạnh mẽ hoặc cụ thể.
Đảo ngược độ trễ
Cho đến khi các nhà khoa học có thể “dọn sạch” các ổ chứa HIV tiềm ẩn, không có khả năng là bất kỳ phương pháp điều trị hoặc vắc-xin nào có thể tiêu diệt hoàn toàn vi rút.
Một số tác nhân, bao gồm cả chất ức chế HDAC được sử dụng trong điều trị ung thư, đã cho thấy nhiều hứa hẹn, nhưng vẫn chưa thể đạt được mức độ thanh thải cao mà không có nguy cơ gây độc. Trên hết, các nhà khoa học vẫn không chắc chắn những hồ chứa này thực sự rộng đến mức nào.
Tuy nhiên, người ta hy vọng rằng sự kết hợp của tác nhân đảo ngược thời gian chờ với vắc-xin (hoặc các tác nhân khử trùng khác) có thể thành công với một chiến lược thử nghiệm, chữa bệnh được gọi là “kick-and-kill” (hay còn gọi là “sốc và giết”) hiện đang được điều tra.
Chiến lược Kick-and-Kill
Đây là một quá trình gồm hai bước:
- Đầu tiên, các loại thuốc được gọi là tác nhân đảo ngược thời gian chờ được sử dụng để kích hoạt lại HIV tiềm ẩn ẩn náu trong các tế bào miễn dịch (phần "đá" hoặc "sốc").
- Sau đó, một khi các tế bào miễn dịch được kích hoạt trở lại, hệ thống miễn dịch của cơ thể — hoặc các loại thuốc chống HIV — có thể nhắm mục tiêu và tiêu diệt các tế bào đã được kích hoạt lại.
Thật không may, chỉ riêng các tác nhân đảo ngược thời gian tiềm tàng không có khả năng làm giảm kích thước của các ổ chứa virus.
Một chiến lược đảo ngược thời gian chờ khác có thể liên quan đến các chất ức chế PD-1 như Keytruda (pembrolizumab) đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc dọn sạch các ổ chứa virus trong khi có khả năng đảo ngược tình trạng suy kiệt miễn dịch.
PD-1 hoạt động như một trạm kiểm soát miễn dịch và được ưu tiên biểu hiện trên bề mặt của các tế bào bị nhiễm bệnh dai dẳng. Nhưng tại thời điểm này, vẫn chưa rõ liệu PD-1 có đóng vai trò chức năng trong thời gian tiềm ẩn của HIV và sự tồn tại của ổ chứa hay không.
Một lời từ rất tốt
Trong khi những tiến bộ đang được thực hiện để đạt được phương pháp chữa khỏi HIV, vẫn còn quá sớm để nói khi nào một bước đột phá có thể xảy ra.
May mắn thay, các nhà khoa học đã đạt được những bước tiến lớn trong việc phòng chống HIV - đặc biệt là thông qua điều trị dự phòng trước phơi nhiễm (hay PrEP). Ý tưởng đằng sau PrEP là mang đến cho những người có nguy cơ cao bị nhiễm HIV nhưng không bị nhiễm bệnh, cơ hội để ngăn chặn điều đó xảy ra bằng cách uống một viên thuốc mỗi ngày một lần. Khi được sử dụng đúng cách và nhất quán, PrEP giảm khoảng 99% nguy cơ lây nhiễm HIV từ quan hệ tình dục và từ tiêm chích ma túy xuống 74%.
Nhưng cho đến khi tìm ra phương pháp chữa trị, kết quả tốt nhất cho những người nhiễm HIV là điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh liên quan đến HIV và duy trì tuổi thọ — đối với những người ở Hoa Kỳ — ở mức tương tự như những người không bị nhiễm HIV.
