Arsenic trioxide — còn được gọi là ATO, hoặc trisenox — là một phương pháp điều trị chống ung thư cho một loại phụ của bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính được gọi là bệnh bạch cầu cấp tính promyelocytic, hoặc APL. Loại bệnh bạch cầu này còn được gọi là "loại phụ M3" của bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính.
Kết quả sử dụng ATO trong điều trị những bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc APL nguy cơ thấp đến trung bình là rất khả quan. Những thành công này cũng thúc đẩy nghiên cứu khoa học điều tra khả năng sử dụng ATO trong nhiều bệnh ung thư khác ngoài APL, bao gồm các khối u ác tính không phải bệnh bạch cầu như ung thư ruột kết di căn và khối u não, u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng.
ATO thường được kết hợp với axit retinoic all-trans (ATRA), một tác nhân retinoid được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính nguyên bào nuôi. Các hợp chất retinoid có thể liên kết các thụ thể trên tế bào để có những hành động quan trọng đối với chu kỳ sống của tế bào. Sự kết hợp của ATRA cộng với ATO đã được chứng minh là vượt trội hơn so với ATRA cộng với hóa trị liệu trong điều trị những bệnh nhân có nguy cơ tiêu chuẩn mắc bệnh bạch cầu nguyên bào cấp tính (APL) mới được chẩn đoán.
Hình ảnh Ariel Skelley / Getty
ATO hoạt động như thế nào?
Cơ chế hoạt động của ATO vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ.
Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm về tế bào bệnh bạch cầu nguyên bào nuôi ở người, ATO gây ra những thay đổi về diện mạo của tế bào cũng như đứt gãy DNA — cả hai đều là dấu hiệu của một quá trình được gọi là apoptosis, hoặc chết tế bào theo chương trình.
ATO cũng gây ra thiệt hại cho protein dung hợp được tạo ra bởi các tế bào promyelocytic này, được gọi là Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Protein dung hợp là các protein được tạo ra thông qua sự kết hợp của hai hoặc nhiều gen ban đầu được mã hóa cho các protein riêng biệt.
ATO cho APL
ATO được phê duyệt để sử dụng trong điều trị một số trường hợp bệnh bạch cầu cấp tính nguyên bào nuôi, hoặc APL, như sau:
- APL nguy cơ thấp đến trung bình mới được chẩn đoán, theo đó ATO được sử dụng kết hợp với axit all-trans-retinoic, hoặc ATRA.
- APL tái phát / chịu lửa, ở những người có phương pháp điều trị trước đó bao gồm retinoid và hóa trị, với sự hiện diện của một số thay đổi di truyền nhất định trong tế bào ung thư — chuyển vị t (15; 17) và / hoặc sự hiện diện của bệnh bạch cầu cấp dòng tủy / axit retinoic gen -receptor-alpha (PML / RAR-alpha).
Số lượng bạch cầu (WBC) của một người khi xuất hiện hoặc tại thời điểm đánh giá và chẩn đoán APL ban đầu, thường được sử dụng để tạo các nhóm nguy cơ APL này, theo đó các loại sau được sử dụng:
- APL nguy cơ thấp hoặc trung bình = Số lượng bạch cầu ban đầu ≤10.000 / microL;
- APL nguy cơ cao = Số lượng bạch cầu ban đầu> 10.000 / microL.
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ATO ở trẻ em từ 17 tuổi trở xuống. Không có sẵn dữ liệu cho trẻ em dưới 5 tuổi và dữ liệu bị hạn chế ở trẻ lớn hơn: trong một phân tích, bảy bệnh nhân dưới 18 tuổi (từ 5 đến 16 tuổi) được điều trị bằng ATO với liều khuyến cáo là 0,15 mg / kg / ngày, và năm bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn.
Tỷ lệ đáp ứng của các kiểu phụ AML khác với ATO chưa được kiểm tra. Các nghiên cứu với ATO đang được tiến hành, và trong tương lai, có thể có nhiều ứng dụng bổ sung khác nhau cho tác nhân này trong điều trị ung thư.
ATO + ATRA như một liệu pháp cảm ứng
Việc điều trị APL khác với các loại AML khác. Bước đầu tiên của điều trị, được gọi là cảm ứng, nhằm mục đích làm thuyên giảm và liên quan đến việc buộc các tế bào bất thường của APL, tế bào tiền bào, phát triển thành các tế bào bình thường hơn.
Axit all-trans-retinoic, hoặc ATRA, là một loại thuốc không hóa trị thường được sử dụng để cảm ứng, vì nó buộc các tế bào promyelocyte ác tính trưởng thành thành bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, nó là một hợp chất có liên quan đến vitamin A. Tuy nhiên, chỉ riêng ATRA, nói chung không đủ để thực hiện công việc gây thuyên giảm — nghĩa là, việc thuyên giảm chỉ với ATRA, có xu hướng tồn tại trong thời gian ngắn, chỉ kéo dài vài tháng. .
Do đó, ATRA thường được kết hợp với các tác nhân khác để gây thuyên giảm ở những người bị APL. ATRA kết hợp với hóa trị liệu dựa trên anthracycline là phương pháp điều trị tiêu chuẩn có nhiều kinh nghiệm lâm sàng nhất và lượng dữ liệu lớn nhất.
Tuy nhiên, có một chút quan tâm trong việc sử dụng ATO (nếu có) với ATRA, thay cho hóa trị dựa trên anthracycline tiêu chuẩn. Ban đầu, đây được xem là một lựa chọn cho những người không thể chịu đựng được hóa trị liệu dựa trên anthracycline. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy rằng sự kết hợp ATRA + ATO có thể tạo ra kết quả tốt, nếu không muốn nói là vượt trội hơn so với phác đồ tiêu chuẩn kết hợp ATRA với hóa trị - ở những loại bệnh nhân phù hợp.
Hầu hết dữ liệu ATRA + ATO đến từ các nghiên cứu trong đó những người có APL nguy cơ thấp và APL nguy cơ trung bình; Hiện có ít thông tin hơn về cách ATRA + ATO có thể so sánh với ATRA + hóa trị ở bệnh nhân APL nguy cơ cao.
Liệu pháp hợp nhất
Cũng như các loại AML khác, bệnh nhân APL tiếp tục được điều trị bổ sung sau khi hoàn thành phác đồ khởi đầu ban đầu, và phương pháp điều trị sau này được gọi là liệu pháp củng cố.
Các phác đồ thuốc cụ thể được sử dụng một phần phụ thuộc vào những phương pháp điều trị được đưa ra như liệu pháp cảm ứng. Ví dụ về các liệu pháp hợp nhất như sau:
- Anthracycline + ATRA trong một vài chu kỳ (các anthracycline khác nhau có thể được sử dụng trong các chu kỳ khác nhau)
- Anthracycline + cytarabine trong ít nhất 2 chu kỳ
- ATO trong 2 chu kỳ trong khoảng 75 ngày, sau đó ATRA + anthracycline trong 2 chu kỳ
- ATRA cộng với ATO trong nhiều chu kỳ
Các liệu pháp bảo dưỡng
Đối với một số bệnh nhân bị APL, việc củng cố có thể được theo sau bằng điều trị duy trì với ATRA trong ít nhất một năm. Đôi khi liều thấp của thuốc hóa trị 6-mercaptopurine (6-MP) và methotrexate cũng được sử dụng.
ATO cho các trang web về bệnh khác — Nghiên cứu sơ bộ
Thành công của ATO trong điều trị APL đã thúc đẩy sự quan tâm của giới khoa học đối với vai trò tiềm năng của ATO trong điều trị các khối u ác tính khác.
Trong nhiều trường hợp, nghiên cứu còn rất sơ bộ, đôi khi chỉ giới hạn trong “ống nghiệm và nghiên cứu trên động vật”, tuy nhiên, thực tế là ATO đang được khám phá ở nhiều địa điểm và môi trường bệnh khác nhau, tự nó đã rất đáng chú ý.
Sau đây là một mẫu về các hướng nghiên cứu khác nhau.
Di căn phổi do ung thư ruột kết
Liệu pháp tế bào T nhận nuôi là một phương pháp điều trị được sử dụng để giúp hệ thống miễn dịch chống lại ung thư và các bệnh khác. Tế bào T được thu thập từ bệnh nhân và phát triển trong phòng thí nghiệm để tối đa hóa khả năng phản ứng thành công của hệ thống miễn dịch, sau đó đưa trở lại bệnh nhân để chống lại ung thư.
Trong một nghiên cứu trên động vật của Wang và các đồng nghiệp được công bố trênOncotarget, ATO kết hợp với tế bào T gây độc tế bào có tác dụng hiệp đồng và kéo dài thời gian sống thêm trong mô hình di căn phổi của ung thư ruột kết. Wang và các nhà nghiên cứu lưu ý rằng những thành công với liệu pháp tế bào T được áp dụng thường là do giảm các tế bào T điều hòa và ATO có thể có tác động tích cực bằng cách làm cạn kiệt các tế bào này.
Di căn phổi do ung thư gan
Với sự thành công của ATO trong APL, các nhà nghiên cứu tự hỏi liệu ATO có thể có tác dụng tương tự đối với bệnh ung thư gan hay không. Theo một báo cáo của Lu và các đồng nghiệp, việc truyền ATO đã được chứng minh là có khả năng ức chế sự phát triển của khối u trong bệnh ung thư gan.
Ngoài ra, ATO được báo cáo là một loại thuốc hiệu quả trong điều trị di căn phổi do ung thư gan với các chứng đau liên quan đến ung thư.Lu và các đồng nghiệp lưu ý rằng các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ATO có thể ức chế sự xâm lấn và di căn của tế bào ung thư gan bằng cách ức chế một protein gọi là RhoC và RhoC và “phân tử anh em họ” của nó, ezrin, có thể tham gia vào chức năng chống khối u của ATO. .
Vì vậy, họ nhằm nghiên cứu cơ chế ức chế tế bào ung thư gan di căn bằng ATO. Họ đã sử dụng các mô hình biểu hiện của ezrin trước và sau khi điều trị ATO làm cửa sổ quan sát và họ phát hiện ra rằng điều trị ATO có thể điều chỉnh đáng kể sự biểu hiện của ezrin trong bệnh ung thư gan.
U nguyên bào xốp đa dạng
U nguyên bào đệm đa dạng, hoặc GBM, là một khối u não phát triển nhanh, mạnh. Đây là loại ung thư đã cướp đi sinh mạng của Ted Kennedy và cũng là loại ung thư mà Thượng nghị sĩ John McCain được chẩn đoán vào năm 2017.
Asen trioxide đã được báo cáo là có thể ức chế nhưng không làm thoái lui sự phát triển của nhiều loại khối u rắn bao gồm GBM ở liều an toàn về mặt lâm sàng (1–2 μM). Yoshimura và các đồng nghiệp lưu ý rằng nồng độ thấp (2 μM) của asen trioxide có thể tạo ra sự biệt hóa của các tế bào GBM và cũng có thể nâng cao tác dụng của các liệu pháp chống ung thư khác khi được sử dụng kết hợp trong nghiên cứu trên chuột của họ và hy vọng rằng điều này có thể mang lại cơ hội mới cho các liệu pháp GBM trong tương lai.
U xương
Osteosarcoma là một bệnh ung thư xương phổ biến, và tỷ lệ chữa khỏi đã không thay đổi nhiều trong 25 đến 30 năm qua.
Một quá trình được gọi là autophagy đề cập đến các lysosome của tế bào làm suy giảm và loại bỏ các tập hợp protein cũng như các bào quan bị hư hỏng — về cơ bản là loại bỏ thùng rác, để giữ cho tế bào chất của tế bào sạch sẽ.
Điều biến Autophagy đã được coi là một chiến lược điều trị tiềm năng cho bệnh u xương, và nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng ATO thể hiện hoạt tính chống ung thư đáng kể.
Wu và các đồng nghiệp gần đây đã chỉ ra rằng ATO làm tăng hoạt động autophagy trong các tế bào u xương ở người thực nghiệm (dòng tế bào MG-63). Điều thú vị là việc ngăn chặn autophagy (sử dụng thuốc hoặc kỹ thuật di truyền)giảmcái chết của tế bào do ATO gây ra, cho thấy rằng ATO gây ra cái chết của tế bào tự thực trong tế bào MG-63.
Wu và các đồng nghiệp kết luận: “Tổng hợp lại, những dữ liệu này chứng minh rằng ATO gây chết tế bào u xương thông qua việc gây ra quá trình tự thực thi quá mức, được thực hiện thông qua con đường ROS-TFEB. Nghiên cứu hiện tại cung cấp một cơ chế chống khối u mới của điều trị ATO trong bệnh u xương. "
Một lời từ rất tốt
Trong ba mươi năm qua, APL đã chuyển từ một căn bệnh gây tử vong cao thành một căn bệnh rất có thể chữa khỏi. Các chiến lược điều trị với ATRA, hóa trị, và gần đây là ATO, được coi là công cụ trong những tiến bộ này.
Tuy nhiên, với những tiến bộ này, vẫn còn một số “lãnh thổ chưa ổn định”. Ở đây có thể xem xét tính an toàn và hiệu quả lâu dài hơn của ATO, mặc dù dữ liệu dài hạn với ATO + ATRA được báo cáo cho đến nay là thuận lợi. Một lĩnh vực bất ổn khác có thể là những liệu pháp bảo dưỡng được ưa chuộng trong thời đại ATRA / ATO.
.jpg)
