Đáp ứng lâu dài với điều trị ung thư là gì?

Thuật ngữ đáp ứng lâu bền với điều trị ung thư hiện nay được sử dụng khá thường xuyên, nhưng có thể gây nhầm lẫn cho những người sống chung với bệnh ung thư. Không có một định nghĩa chuẩn hóa, nhưng nó thường đề cập đến phản ứng với điều trị lâu hơn dự kiến ​​đối với một khối u rắn di căn (giai đoạn 4) (chẳng hạn như ung thư phổi, ung thư vú, v.v.) Trong khi các phản ứng lâu dài hiếm khi được nhìn thấy. với các phương pháp điều trị khác, việc sử dụng các loại thuốc trị liệu miễn dịch để điều trị ung thư đã dẫn đến một số lượng lớn các phản ứng này.

Phản hồi lâu bền: Định nghĩa và Ý nghĩa

Không có một định nghĩa được chấp nhận chung về phản ứng bền, mặc dù thuật ngữ này đã bắt đầu được sử dụng rộng rãi trong ung thư học. Thông thường, nó đề cập đến một phản ứng kéo dài với liệu pháp điều trị cho một khối u rắn di căn (giai đoạn 4) nằm ngoài loại phản ứng thường thấy vớibất kìsự đối xử. Một số thầy thuốc đã tự ý quy định khoảng thời gian này ít nhất là một năm.

Không phải tất cả những ai được điều trị bằng thuốc điều trị miễn dịch đều có được đáp ứng lâu dài, điều này vẫn là ngoại lệ chứ không phải là quy luật. Một thuật ngữ khác là những người phản ứng đặc biệt, dùng để chỉ những người đáp ứng với điều trị theo cách vượt xa những gì các bác sĩ ung thư đã dự đoán dựa trên kinh nghiệm về bệnh ung thư trong quá khứ.

Đối với mục đích của các nghiên cứu, các định nghĩa làm việc khác nhau đã được thông qua, mặc dù có thể có những người được coi là có phản ứng lâu bền mặc dù họ không đáp ứng các mô tả này. Ví dụ, trong một nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã xác định đáp ứng lâu bền là có thời gian sống sót không tiến triển ít nhất gấp ba lần tỷ lệ sống không tiến triển trung bình của tất cả bệnh nhân được điều trị bằng cùng một loại thuốc trong cùng một thử nghiệm lâm sàng trong thời gian sáu vài tháng trở lên.

Khi nào thì thời hạn trả lời lâu bền được sử dụng?

Bác sĩ ung thư của bạn có thể sử dụng thuật ngữ phản ứng lâu dài khi nói về cách bạn đang làm với các loại thuốc điều trị miễn dịch của bạn. Thuật ngữ này cũng thường được sử dụng như một điểm cuối trong các thử nghiệm lâm sàng. Các thuật ngữ tương tự khác mà bạn có thể thấy bao gồm thời gian có lợi về mặt lâm sàng (thời gian một loại thuốc có thể ngăn ngừa ung thư trong bao lâu) hoặc độ bền của thuốc (khả năng một loại thuốc có thể tạo ra phản ứng lâu dài).

Phản hồi lâu bền so với Loại bỏ

Nhiều người tự hỏi sự khác biệt giữa phản ứng lâu dài và thuyên giảm là gì. Sự thuyên giảm có thể hoàn toàn (không có bằng chứng của khối u) hoặc một phần (giảm kích thước khối u từ 30% trở lên). Bệnh ung thư không cần phải biến mất hoàn toàn để đủ điều kiện coi là một phản ứng lâu dài.

Phản ứng bền so với Chữa bệnh

Một câu hỏi vẫn chưa thể trả lời vào lúc này là liệu một phản ứng lâu dài, ít nhất là trong một số trường hợp, có thể đại diện cho một phương pháp chữa trị hay không.

Trong khi ung thư giai đoạn đầu có thể được điều trị và không bao giờ tái phát (ví dụ: bằng phẫu thuật và hóa trị), các khối u rắn di căn (giai đoạn 4) như ung thư phổi, u ác tính, ung thư vú và ung thư ruột kết hầu như luôn được dự đoán là sẽ tiến triển (và dẫn đến tử vong) mà không cần điều trị. Thực tế là một số khối u rắn di căn vẫn tồn tại sau khi điều trị bằng liệu pháp miễn dịch (ngay cả sau khi ngừng điều trị) cho thấy rằng ít nhất trong một số trường hợp, các khối u có thể không bao giờ quay trở lại (tức là có thể được chữa khỏi). Tuy nhiên, đơn giản là còn quá sớm để biết một phản ứng bền kéo dài sẽ tồn tại trong bao lâu.

Dữ liệu dài hạn nhất hiện có là về việc sử dụng Yervoy cho khối u ác tính. Trong một nghiên cứu, đường cong sống sót tổng thể (số người sống sót sau khi điều trị) đạt mức ổn định là 21% sau ba năm, kéo dài với thời gian theo dõi lên đến 10 năm. Khoảng 1/5 người đạt được phản ứng bền trong thời gian dài đó.

Trong một nghiên cứu khác xem xét khả năng sống sót sau ba năm của những người bị u ác tính được điều trị bằng Keytruda (pembrolizumab), nguy cơ tái phát rất thấp sau khi thuyên giảm hoàn toàn thuốc đã khiến các nhà nghiên cứu kết luận "Bệnh nhân ung thư hắc tố di căn có thể thuyên giảm hoàn toàn lâu dài sau khi ngừng thuốc của pembrolizumab, và tỷ lệ tái phát thấp sau khi theo dõi trung bình khoảng hai năm kể từ khi ngừng thuốc cung cấp hy vọng chữa khỏi cho một số bệnh nhân. "

Cơ chế

Hệ thống miễn dịch được lập trình để chống lại ung thư. Vấn đề nảy sinh khi các tế bào ung thư tiết ra các chất hoặc làm thay đổi các tế bào bình thường trong môi trường xung quanh để chúng có thể "ẩn náu". Các chất ức chế trạm kiểm soát hoạt động, một cách đơn giản, bằng cách loại bỏ "mặt nạ" của các tế bào ung thư để hệ thống miễn dịch có thể nhận ra và sau đó tấn công chúng.Vì hệ thống miễn dịch có thể (mặc dù ở một số ít bệnh nhân) nhận biết tốt hơn các tế bào ung thư sau khi điều trị, nên có nghĩa là nó sẽ tiếp tục hoạt động ngay cả sau khi ngừng sử dụng thuốc. Trong thực tế, hiếm khi xảy ra sự thuyên giảm tự phát của bệnh ung thư được cho là hoạt động theo cách này.

Có một số vấn đề trong lý thuyết này có thể dẫn đến tái phát ung thư ngay cả sau khi xảy ra phản ứng lâu dài. Các tế bào ung thư liên tục phát triển các đột biến mới, bao gồm các đột biến kháng thuốc cho phép chúng thoát khỏi các phương pháp điều trị hoặc phát hiện ung thư bởi hệ thống miễn dịch. Cũng có thể phản ứng của hệ thống miễn dịch chỉ đơn giản là không đủ (cạn kiệt tế bào T) để tiếp tục chống lại các tế bào ung thư.

Các thuật ngữ duy nhất liên quan đến liệu pháp miễn dịch

Đáp ứng lâu dài không phải là loại hiện tượng duy nhất được thấy với các loại thuốc điều trị miễn dịch nhiều hơn so với các phương pháp điều trị khác (hoặc trong một số trường hợp, chỉ với liệu pháp miễn dịch).

Các chất ức chế điểm kiểm soát về cơ bản hoạt động bằng cách cho phép hệ thống miễn dịch nhìn thấy các tế bào ung thư, nhưng quá trình này (học cách nhận biết, tập hợp một "đội quân" tế bào và sau đó tấn công ung thư) cần nhiều thời gian. Không giống như sự giảm kích thước nhanh chóng của khối u đôi khi được thấy khi hóa trị, các loại thuốc điều trị miễn dịch có thể không có tác dụng trong một thời gian.

Pseudoprogression

Các khối u có thể tiếp tục phát triển trong một thời gian, hoặc ít nhất, trong một số trường hợp, có vẻ phát triển và tiến triển. Khái niệm về sự vi phạm giả với liệu pháp miễn dịch (sự xuất hiện của ung thư đã phát triển trên bản quét hình ảnh trong khi nó đang thực sự đáp ứng) có thể rất khó hiểu đối với những người đang điều trị các phương pháp điều trị này và là lý do chúng thường được tiếp tục ngay cả khi không thấy phản ứng kịp thời.

Khi quan sát dưới kính hiển vi, những khối u này có thể được bao quanh bởi các tế bào miễn dịch và trong một số trường hợp, mặc dù khối u trông lớn hơn trên chụp cắt lớp vi tính (CT), hầu hết những gì được nhìn thấy là tế bào miễn dịch chứ không phải khối u.

Vi phạm

Trái ngược với sự tiến triển bình thường (sự tiến triển của bệnh ung thư được mong đợi nếu nó không đáp ứng với phương pháp điều trị), tình trạng quá phát với liệu pháp miễn dịch có thể xảy ra hiếm khi xảy ra.

Phản hồi tiếp tục sau khi ngừng điều trị

Thông thường, nếu các loại thuốc như liệu pháp nhắm mục tiêu bị dừng lại, ung thư sẽ bắt đầu phát triển trở lại, ngay cả khi nó dường như đã thuyên giảm hoàn toàn. Ngược lại, hiện nay không có gì lạ khi một khối u rắn tiến triển không thuyên giảm sau khi ngừng sử dụng thuốc ức chế trạm kiểm soát. Tuy nhiên, khi nào thì có thể dừng những loại thuốc này một cách an toàn. (Các loại điều trị khác cho khối u rắn di căn thường được tiếp tục cho đến khi khối u tiến triển.)

Các phản hồi riêng biệt

Tuy nhiên, một loại phản ứng khác được thấy với các loại thuốc điều trị miễn dịch (nhưng ít phổ biến hơn nhiều với các phương pháp điều trị khác) là hiện tượng đáp ứng phân ly. Điều này có nghĩa là một số khu vực của khối u (hoặc di căn) có thể giảm kích thước khi điều trị trong khi các khu vực khác có thể tiếp tục phát triển. Điều này đã gây nhầm lẫn cho nhiều người vì đôi khi các phương pháp điều trị tại chỗ (chẳng hạn như bức xạ) được sử dụng để kiểm soát những khu vực tiếp tục phát triển trong khi thuốc điều trị miễn dịch được tiếp tục.

Các loại và phương pháp điều trị ung thư và các phản ứng lâu dài

Đáp ứng lâu dài đối với điều trị khối u rắn di căn không phải chỉ có ở các loại thuốc điều trị miễn dịch (hiếm khi thấy chúng với các loại thuốc hóa trị liệu, v.v.), nhưng phổ biến hơn nhiều với các loại thuốc này. Ví dụ: một nghiên cứu năm 2019 xem xét những người bị ung thư phổi cho thấy phản ứng lâu bền thường xuyên hơn ở những người được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát, nhưng cũng xảy ra ở những người được điều trị bằng một số loại thuốc khác (ví dụ: thuốc hóa trị, liệu pháp nhắm mục tiêu).

Điều quan trọng cần lưu ý là chất ức chế điểm kiểm soát chỉ là một loại liệu pháp miễn dịch, một loại phương pháp điều trị cũng bao gồm virus gây ung thư, liệu pháp tế bào CAR T, và nhiều hơn nữa.

Vì hiện nay có rất nhiều loại thuốc điều trị ung thư khác nhau, nên việc liệt kê những loại thuốc được coi là chất ức chế điểm kiểm soát sẽ rất hữu ích. Chúng được chia thành ba loại khác nhau.

Chất ức chế PD-1 (protein chết tế bào 1 được lập trình)

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Libtayo (cemiplimab)

Chất ức chế PD-L1 (phối tử tử lập trình 1)

• Tecentriq (atezolizumab)
• Bavencio (avelumab)
• Imfinzi (durvalumab)

CTLA-4 (protein liên kết tế bào lympho T gây độc tế bào 4)

• Yervoy (ipilimumab)

Các loại ung thư và các phản ứng lâu dài

Các phản ứng lâu dài đối với liệu pháp miễn dịch hiện đã được thấy với một số loại ung thư di căn khác nhau, bao gồm:

• U ác tính
• Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
• Ung thư thận (ung thư biểu mô tế bào thận)
• Ung thư đầu cổ
• Ung thư bàng quang
• U lympho Hodgkin
• Ung thư biểu mô tế bào Merkel
• Ung thư vú âm tính ba lần
• U thần kinh đệm
• Ung thư cổ tử cung khó chữa
• Ung thư đại trực tràng (với sự không ổn định của tế bào vi mô)
• Ung thư thực quản

Dự đoán của một phản hồi lâu dài

Vì đạt được phản ứng bền là điều gần nhất mà chúng ta hiện có để "chữa khỏi" cho hầu hết các bệnh ung thư tiên tiến, các nhà nghiên cứu đã tìm cách xác định ai có khả năng có phản ứng bền khi điều trị bằng liệu pháp miễn dịch. Thật không may, không có một thử nghiệm hoặc tập hợp các yếu tố nào có thể dự đoán một cách đáng tin cậy về một số người sẽ đáp ứng hoặc tiếp tục có phản ứng lâu dài với các loại thuốc này. Tuy nhiên, có một số yếu tố cho thấy những loại thuốc này sẽ hiệu quả hơn.

Gánh nặng gây đột biến

Thuật ngữ "gánh nặng đột biến" đề cập đến số lượng đột biến trong một bệnh ung thư. Hầu hết các bệnh ung thư không có một đột biến nào, nhưng thay vào đó, có thể có tới hàng trăm đột biến xảy ra trong quá trình tế bào trở thành ung thư hoặc trong quá trình tế bào phát triển nhanh chóng sau đó.

Gánh nặng đột biến cao hơn có liên quan đến phản ứng với các loại thuốc điều trị miễn dịch, nhưng có nhiều sự thay đổi. Một số khối u có gánh nặng đột biến thấp có thể đáp ứng tốt, trong khi một số khối u có gánh nặng đột biến cao có thể không đáp ứng. Rằng gánh nặng đột biến cao sẽ tương quan với một phản ứng (và tiềm năng cho một phản ứng lâu bền) có ý nghĩa. Về lý thuyết, nhiều đột biến hơn trong khối u sẽ khiến khối u trông "ít giống bản thân" hơn và do đó hệ miễn dịch dễ "nhìn thấy" hơn.

Với ung thư phổi, gánh nặng đột biến khối u có xu hướng cao hơn nhiều ở những người đã hút thuốc so với những người không bao giờ hút thuốc, và trên thực tế, các phản ứng lâu dài với Opdivo (được định nghĩa là sống 5 năm sau khi Opdivo bắt đầu điều trị ung thư phổi di căn) phổ biến hơn nhiều ở người hút thuốc hiện tại hoặc trước đây (88%) so với người chưa bao giờ hút thuốc (6%).

Biểu thức PD-L1

Biểu hiện PD-L1 được đo trong một số bệnh ung thư trên khối u để dự đoán liệu liệu pháp miễn dịch có hiệu quả hay không. Những người có khối u biểu hiện PD-L1 trong 1% hoặc nhiều hơn các tế bào khối u có nhiều khả năng có phản ứng bền (70%) hơn những người có biểu hiện PD-L1 ít hơn 1%.

Mặc dù biểu hiện PD-L1 tương quan với phản ứng, một số người có biểu hiện PD-L1 rất thấp đã phản ứng tốt với các loại thuốc này và việc chọn ai để điều trị dựa trên biểu hiện PD-L1 sẽ loại trừ một số người có thể có phản ứng tốt (điều đó sẽ có thể là không thể với bất kỳ phương pháp điều trị hiện có nào khác).

Đáp ứng so với sự tiến triển của thuốc điều trị miễn dịch

Không có gì đáng ngạc nhiên khi những người đáp ứng với các loại thuốc điều trị miễn dịch (khối u của họ bắt đầu thu nhỏ hoặc thu nhỏ hoàn toàn) có nhiều khả năng có phản ứng lâu dài hơn. Những người có ít nhất một phần đáp ứng với các loại thuốc này (khối u giảm kích thước từ 30% trở lên) có nhiều khả năng có đáp ứng lâu dài hơn (75%) so với những người có khối u tiến triển khi điều trị bằng các loại thuốc này (12%) .

Khi điều trị cho kết quả thuyên giảm hoàn toàn, khả năng đáp ứng lâu bền là khá cao, ít nhất là với u ác tính. Một nghiên cứu xem xét những người bị ung thư hắc tố di căn được điều trị bằng Yervoy cho thấy 96% những người có đáp ứng chuyển hóa hoàn toàn sau một năm (không có bằng chứng về ung thư trên chụp cắt lớp phát xạ positron [PET]) tiếp tục không bị ung thư sau khi thuốc đã được ngừng sử dụng.

Dưới kính hiển vi, ung thư có số lượng tế bào lympho thâm nhiễm khối u lớn hơn có nhiều khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch (thuốc ức chế điểm kiểm soát).

Một lời từ rất tốt

Được chẩn đoán mắc bệnh ung thư cũng giống như học một ngôn ngữ mới, và với liệu pháp miễn dịch, phần lớn đó là ngôn ngữ mà các nhà nghiên cứu và bác sĩ ung thư chưa từng nghe đến cách đây một thập kỷ. Tìm hiểu về bệnh ung thư của bạn, các phương pháp điều trị và cách các liệu pháp này hoạt động có thể không chỉ giúp bạn cảm thấy kiểm soát hành trình của mình hơn mà đôi khi còn tạo ra sự khác biệt trong kết quả.

Chúng ta đã đạt đến thời điểm mà các phương pháp điều trị ung thư đang tiến bộ rất nhanh, thông thường những người sống chung với bệnh ung thư quen thuộc hơn với các phương pháp điều trị và thử nghiệm lâm sàng có sẵn cho loại và phân loại ung thư cụ thể của họ hơn là các bác sĩ ung thư cộng đồng điều trị tất cả các loại ung thư. Đảm bảo đặt câu hỏi và xem xét ý kiến ​​thứ hai với bác sĩ chuyên về loại ung thư của bạn. Thực tế là bạn đang tìm hiểu về các phản ứng lâu bền cho thấy bạn đang làm một điều gì đó có thể làm giảm bớt sự biến động về tinh thần và thể chất của bệnh ung thư; là người biện hộ cho chính bạn.