Gia đình có khuynh hướng mắc bệnh ung thư: Hội chứng Li-Fraumeni

Hội chứng Li-Fraumeni, hoặc LFS, là một tình trạng di truyền khiến các cá nhân có khuynh hướng mắc nhiều loại bệnh ung thư khác nhau. Những người bị LFS thường phát triển những bệnh ung thư này sớm hơn so với những người bình thường. Cũng có thể có nhiều nguy cơ bị ung thư thứ hai hoặc ung thư tiếp theo trong LFS.

Hội chứng lần đầu tiên được phát hiện trong một số gia đình phát triển nhiều loại ung thư khác nhau, đặc biệt là sarcoma, trong giai đoạn đầu đời. Ngoài ra, các thành viên trong gia đình dường như có nhiều khả năng mắc nhiều bệnh ung thư mới và khác nhau trong suốt cuộc đời. Frederick Li và Joseph Fraumeni Jr, là những bác sĩ đầu tiên báo cáo những phát hiện này vào năm 1969, và đó là cách LFS có tên.

Tại sao nguy cơ bị ung thư cao hơn?

Những người mắc hội chứng Li-Fraumeni có nguy cơ mắc bệnh ung thư cao hơn vì họ đã thừa hưởng những gì được gọi là đột biến dòng mầm trong một gen quan trọng được gọi làTP53.

Đột biến dòng mầm là một thay đổi di truyền xảy ra trong dòng mầm của cha mẹ của cá nhân bị ảnh hưởng — tức là, một đột biến ban đầu xảy ra trong các tế bào trong buồng trứng hoặc tinh hoàn để tạo ra trứng và tinh trùng. Đột biến trong các tế bào này là loại đột biến duy nhất có thể truyền trực tiếp cho con cái tại thời điểm thụ thai khi trứng và tinh trùng gặp nhau để tạo thành hợp tử. Do đó, đột biến dòng mầm sẽ ảnh hưởng đến mọi tế bào trong cơ thể của thế hệ con mới; ngược lại, đột biến xôma phát triển ở một nơi nào đó trong một cá thể vào một thời điểm nào đósauthụ thai, hoặc nhiều, muộn hơn, và chúng ảnh hưởng đến một số lượng khác nhau của các tế bào trong cơ thể.

Các đột biến dòng mầm quan trọng trong các gia đình có LFS là những đột biến ảnh hưởng đến chức năng củaTP53gen. Trong thế giới nghiên cứu ung thư,TP53 gen quan trọng đến mức nó được gọi là “người giám hộ của bộ gen”.

TP53 là một gen ức chế khối u — nghĩa là, nó là một gen bảo vệ tế bào khỏi một bước trên con đường dẫn đến ung thư. Khi gen này đột biến khiến nó không hoạt động như dự định hoặc chức năng của nó bị suy giảm đáng kể, tế bào có thể tiến triển thành ung thư, thường kết hợp với những thay đổi di truyền khác. Thử nghiệm choTP53 Các đột biến dòng mầm lần đầu tiên được phát triển vào năm 1990, khi mối liên hệ giữa p53 và LFS được xác nhận. Kể từ đó, gần 250 đột biến trong suốtTP53 gen đã được phát hiện.

Một đột biến trong một gen khác, hCHK2, cũng có liên quan đến LFS; tuy nhiên, ý nghĩa của nó là không rõ ràng. Gen hCHK2 là một gen ức chế khối u được kích hoạt để phản ứng với tổn thương DNA. Chỉ có một số ít gia đình mang đột biến này và những người bị ảnh hưởng có một loạt các khối u ác tính tương tự như những người có đột biến TP53.

Rủi ro cao đến mức nào?

Người ta ước tính rằng, nhìn chung, một người bị LFS có 50% nguy cơ phát triển ung thư ở tuổi 40 và nhiều nhất là 90% ở tuổi 60. Nếu bạn có LFS, nguy cơ cá nhân của bạn phụ thuộc một phần về việc bạn là nam hay nữ, nữ giới thường có nguy cơ mắc bệnh cao hơn nam giới.

Nếu bạn nhìn vào nguy cơ ung thư suốt đời ở nam giới và phụ nữ có LFS ở tuổi 50, nguy cơ phát triển ung thư chia nhỏ như sau: 93% đối với phụ nữ và 68% đối với nam giới. Nếu họ phát triển ung thư, phụ nữ cũng có xu hướng phát triển ung thư ở độ tuổi sớm hơn: trung bình 29 tuổi so với 40 tuổi ở nam giới.

Theo nghiên cứu của Mai và các đồng nghiệp, nguy cơ cao hơn ở nữ giới chủ yếu là do ung thư vú khởi phát sớm. Các nhà nghiên cứu này cũng phát hiện ra rằng, trong số những phụ nữ có kết quả xét nghiệm dương tính vớiTP53đột biến, cho đến nay ung thư vú là bệnh ác tính phổ biến nhất. Tỷ lệ mắc ung thư vú tích lũy là khoảng 85% ở độ tuổi 60. Trong cùng một nghiên cứu, nguy cơ ung thư vú tăng đáng kể trong độ tuổi 20 của phụ nữ, xác nhận rằng việc tầm soát ung thư vú bắt đầu từ 20 tuổi là một thực hành tốt ở phụ nữ có LFS.

Mức độ rủi ro này đối vớiTP53đột biến có thể so sánh với đột biến được thấy ở phụ nữ có đột biến dòng mầm ở BRCA1 và BRCA2 — các gen đã nổi lên khi báo chí đưa tin về xét nghiệm di truyền đối với đột biến BRCA1 / 2 và bệnh viêm tuyến vú phòng ngừa (bởi những người nổi tiếng như Angelina Jolie).

Các ung thư cốt lõi có liên quan gì?

Bất kỳ bệnh ung thư nào cũng có thể phát triển ở bất kỳ cá nhân nào bất kỳ lúc nào. Tuy nhiên, những người có LFS được biết đến là những người có chẩn đoán ung thư sớm và nguy cơ cao suốt đời mắc một số loại ung thư “cốt lõi”, bao gồm những bệnh sau:

• Osteosarcoma - loại ung thư phổ biến nhất bắt đầu từ xương
• Sarcoma mô mềm — một loại ung thư phát triển từ một số mô nhất định, như mỡ, cơ, dây thần kinh, mô sợi, mạch máu hoặc mô da sâu
• Ung thư vú khởi phát sớm
• U não
• Bệnh bạch cầu — một bệnh ung thư của các tế bào tạo máu
• Ung thư biểu mô vỏ thượng thận - ung thư vỏ thượng thận, là lớp ngoài cùng của tuyến thượng thận (tuyến thượng thận nằm trên đầu thận và đóng một vai trò quan trọng trong các chức năng nội tiết tố khác nhau)

Trong một nghiên cứu năm 1997 của Kleihues, sarcoma được xác định phổ biến nhất trong LFS là sarcoma xương, tương ứng với 12,6% trường hợp, tiếp theo là u não (12%) và sacôm mô mềm (11,6%). Trong số các loại sarcoma mô mềm, sarcoma cơ vân được xác định thường xuyên nhất. Các loại sacôm khác, ít thường xuyên hơn được báo cáo bao gồm u sợi (không còn được coi là một thực thể thực sự), u xơ không điển hình, u cơ vân, u mỡ quỹ đạo, sarcoma tế bào hình thoi và sarcoma màng phổi không biệt hóa. Các khối u huyết học, hoặc ung thư máu (chẳng hạn như bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính và ung thư hạch Hodgkin), và ung thư biểu mô vỏ thượng thận xảy ra với tần suất lần lượt là 4,2% và 3,6%.

Khi nhiều gia đình có đột biến di truyền điển hình của LFS được xác định, nhiều bệnh ung thư hơn đã được liên quan đến.

Phổ ung thư LFS đã mở rộng bao gồm ung thư hắc tố, phổi, đường tiêu hóa, tuyến giáp, buồng trứng và các loại ung thư khác.

Dựa trên các đánh giá truyền thống, nguy cơ phát triển sarcoma mô mềm và ung thư não dường như cao nhất ở thời thơ ấu, trong khi nguy cơ mắc sarcoma xương có thể cao nhất ở tuổi vị thành niên và nguy cơ ung thư vú của phụ nữ tăng đáng kể vào khoảng 20 tuổi và tiếp tục ở tuổi lớn hơn trưởng thành. Tuy nhiên, những số liệu thống kê này có thể thay đổi vì các hoạt động xét nghiệm gen có khuynh hướng ung thư ngày càng phát triển.

Hội chứng Li-Fraumeni được xác định như thế nào?

Có nhiều tiêu chí và định nghĩa khác nhau cho hội chứng này. Một số bao gồm nhiều hơn những người khác. LFS cổ điển là định nghĩa hạn chế nhất, vì nó yêu cầu chẩn đoán sarcoma trước 45 tuổi, trong khi các định nghĩa tiếp theo, chẳng hạn như tiêu chuẩn Chompret, cố gắng nâng cao kiến ​​thức khoa học về các loại khối u và tuổi khi chẩn đoán.

Tiêu chí LFS cổ điển:

• Bạn được chẩn đoán mắc bệnh sarcoma (một loại ung thư bao gồm các tế bào có nguồn gốc từ cơ / xương / khớp / mỡ) trước 45 tuổi và
• Có người thân cấp một (cha mẹ, anh chị em hoặc con cái) bị bất kỳ bệnh ung thư nào được chẩn đoán trước 45 tuổi và
• Có một người thân cấp một hoặc cấp hai khác (bao gồm cô, dì, chú, bác, v.v.) mắc bất kỳ bệnh ung thư nào được chẩn đoán trước 45 tuổi hoặc được chẩn đoán mắc bệnh sarcoma ở mọi lứa tuổi.

Tiêu chí giống Li-Fraumeni (LFL):

• Các tiêu chí LFL tạo ra một mạng lưới rộng hơn để bao gồm các loại ung thư khác và bao gồm một số người thân được chẩn đoán sau 45 tuổi và có hai định nghĩa khác nhau được sử dụng:
• Định nghĩa bạch dương: Bạn được chẩn đoán mắc bất kỳ bệnh ung thư thời thơ ấu hoặc sarcoma, khối u não hoặc ung thư biểu mô vỏ thượng thận được chẩn đoán trước 45 tuổi và có họ hàng cấp độ một hoặc thứ hai mắc bệnh ung thư Li-Fraumeni điển hình (sarcoma, ung thư vú, khối u não, ung thư biểu mô vỏ thượng thận, hoặc bệnh bạch cầu) ở mọi lứa tuổi và có họ hàng cấp một hoặc cấp hai mắc bất kỳ bệnh ung thư nào trước 60 tuổi.
• Định nghĩa về lươn: Bạn có hai người họ hàng cấp một hoặc cấp hai mắc các khối u ác tính liên quan đến Li-Fraumeni (sarcoma, ung thư vú, khối u não, bệnh bạch cầu, khối u vỏ thượng thận, khối u ác tính, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư tuyến tụy) ở mọi lứa tuổi.

Tiêu chí chompret:

• Bạn có một khối u thuộc phổ khối u Li-Fraumeni (sarcoma mô mềm, sarcoma xương, ung thư vú tiền mãn kinh, u não, ung thư biểu mô vỏ thượng thận, bệnh bạch cầu hoặc ung thư phổi phế quản phế nang) trước 46 tuổi và có ít nhất một lần đầu tiên hoặc thứ hai - người thân có khối u Li-Fraumeni (ngoại trừ ung thư vú, nếu bạn bị ung thư vú) trước 56 tuổi hoặc có nhiều khối u hoặc
• Bạn có nhiều khối u (ngoại trừ nhiều khối u ở vú), hai trong số đó thuộc về phổ khối u Li-Fraumeni và khối u đầu tiên xảy ra trước 46 tuổi hoặc
• Bạn được chẩn đoán mắc bệnh ung thư biểu mô vỏ thượng thận hoặc khối u đám rối màng mạch, bất kể tiền sử gia đình.

Theo đánh giá về LFS của Schneider và các đồng nghiệp, ít nhất 70% cá nhân được chẩn đoán lâm sàng (nghĩa là sử dụng các định nghĩa như trên) có đột biến dòng mầm có hại có thể xác định được trongTP53gen ức chế khối u.

Quản lý ung thư

Nếu một cá nhân bị LFS phát triển ung thư, thì nên điều trị ung thư thường quy, ngoại trừ ung thư vú, trong đó nên cắt bỏ vú, thay vì cắt bỏ khối u, để giảm nguy cơ ung thư vú thứ hai và để tránh xạ trị.

Những người có LFS nên tránh xạ trị bất cứ khi nào có thể để hạn chế nguy cơ mắc các khối u ác tính do bức xạ thứ phát. Tuy nhiên, khi bức xạ được coi là cần thiết về mặt y tế để cải thiện cơ hội sống sót sau một căn bệnh ác tính nhất định, nó có thể được sử dụng theo quyết định của bác sĩ điều trị và bệnh nhân.

Sàng lọc và Giám sát

Ngày càng có nhiều lời kêu gọi các chuyên gia đưa ra sự đồng thuận về cách các gia đình có FLS nên được sàng lọc và chăm sóc. Thật không may, trong khi khoa học đang phát triển nhanh chóng, không có sự đồng thuận như vậy tồn tại trong tất cả các lĩnh vực.

Tần suất có hạiTP53 đột biến trong quần thể nói chung chưa được biết, và tần số thực sự của FLS là không xác định. Các ước tính khác nhau giữa 1 trên 5.000 và 1 trên 20.000. Khi nhiều gia đình trải quaTP53thử nghiệm, mức độ phổ biến thực sự của LFS có thể trở nên rõ ràng hơn.

Giải quyết nguy cơ ung thư vú

Tại Hoa Kỳ, các hướng dẫn của Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) khuyến nghị chụp MRI vú hàng năm cho những người bị FLS từ 20–29 tuổi và chụp MRI và chụp nhũ ảnh hàng năm từ 30 đến 75 tuổi. Tại Úc, các hướng dẫn quốc gia khuyến cáo rằng nên thực hiện phẫu thuật cắt bỏ vú hai bên; nếu không, MRI vú hàng năm được khuyến cáo từ 20 đến 50 năm. Schon và các đồng nghiệp khuyến cáo rằng nên cân nhắc lựa chọn cắt bỏ vú hai bên hoặc sàng lọc vú để giảm thiểu rủi ro ở những phụ nữ không bị ung thư có đột biến ởTP53 gen.

Khuyến nghị của NCCN

Dựa trên phát hiện rằng nguy cơ ung thư vú tăng lên đáng kể sau thập kỷ thứ hai, các khuyến nghị đã bao gồm việc cắt bỏ vú hai bên nên được xem xét từ tuổi 20. Nguy cơ ung thư vú hàng năm đạt đỉnh điểm vào khoảng 40–45 tuổi và sau đó giảm xuống, như vậy cắt bỏ vú hai bên là ít có khả năng mang lại lợi ích cho phụ nữ trên 60 tuổi.

• Nhận thức về vú, bắt đầu từ 18 tuổi, với việc tự khám vú định kỳ và nhất quán.
• Khám vú lâm sàng, 6-12 tháng một lần, bắt đầu từ 20 tuổi
• Tuổi từ 20–29, kiểm tra MRI vú hàng năm có cản quang
• Tuổi từ 30–75, kiểm tra MRI vú hàng năm với thuốc cản quang và chụp quang tuyến vú có xem xét Tomosynthesis
• Tuổi> 75, việc quản lý nên được xem xét trên cơ sở cá nhân.
• Đối với phụ nữ cóTP53đột biến đang điều trị ung thư vú và chưa cắt bỏ vú hai bên, nên tiếp tục kiểm tra bằng MRI vú và chụp X quang tuyến vú hàng năm như đã mô tả ở trên.
• Khi thảo luận về lựa chọn cắt bỏ vú giảm rủi ro, cần có tư vấn về mức độ bảo vệ, mức độ nguy cơ ung thư theo độ tuổi, các lựa chọn tái tạo và nguy cơ cạnh tranh của các bệnh ung thư khác. Các khía cạnh tâm lý xã hội, xã hội và chất lượng cuộc sống của việc trải qua phẫu thuật cắt bỏ vú giảm rủi ro nên được đưa vào các cuộc thảo luận như vậy.

Giải quyết các nguy cơ ung thư khác

Khuyến nghị của NCCN

• Khám sức khỏe toàn diện bao gồm khám thần kinh với chỉ số nghi ngờ ung thư hiếm gặp và khối u ác tính thứ hai ở những người sống sót sau ung thư 6-12 tháng một lần.
• Nội soi đại tràng và nội soi trên cứ 2–5 năm một lần bắt đầu từ 25 tuổi hoặc 5 năm trước khi phát hiện bệnh ung thư ruột kết sớm nhất trong gia đình (tùy điều kiện nào đến trước).
• Khám da liễu hàng năm bắt đầu từ 18 tuổi.
• MRI toàn thân hàng năm
• MRI não hàng năm có thể được thực hiện như một phần của MRI toàn thân hoặc như một cuộc kiểm tra riêng biệt.

Các hình thức sàng lọc và giám sát khác

Đã có một thử nghiệm thí điểm chụp cắt lớp phát xạ positron (FDG-PET) / CT ở người lớn với LFS phát hiện khối u ở 3 trong số 15 người. Các phương pháp quét PET-CT này, mặc dù rất tốt để tìm một số khối u nhất định, nhưng cũng làm tăng tiếp xúc với bức xạ mỗi khi chúng được thực hiện, vì vậy phương pháp quét này đã bị tạm dừng và đã chuyển sang chụp MRI toàn thân cho người lớn.TP53các biến thể có hại.

Một số nhóm nghiên cứu đã bắt đầu sử dụng một chương trình tầm soát chuyên sâu bao gồm chụp nhanh MRI toàn thân, chụp MRI não, siêu âm bụng và kiểm tra chức năng vỏ thượng thận trong phòng thí nghiệm. Loại chương trình giám sát này có thể cải thiện khả năng sống sót của những người mắc bệnh LFS bằng cách phát hiện khối u trước khi có bất kỳ triệu chứng nào, nhưng cần có nhiều nghiên cứu hơn để chỉ ra rằng loại chế độ này có hiệu quả ở người lớn và trẻ em mắc bệnh LFS.

Các cá nhân tham gia LFS đã được hỏi về thái độ của họ đối với việc giám sát ung thư, và hầu hết dường như tin tưởng vào giá trị của việc giám sát để phát hiện khối u ở giai đoạn đầu. Họ cũng báo cáo về cảm giác kiểm soát và an ninh liên quan đến việc tham gia vào một chương trình giám sát thường xuyên.

Kiểm tra trẻ em về đột biến TP53

Có thể kiểm tra trẻ em và thanh thiếu niên về các đột biến đặc trưng của LFS, nhưng các câu hỏi đã được đặt ra về những rủi ro, lợi ích và hạn chế tiềm ẩn của việc làm này, bao gồm cả việc thiếu các chiến lược giám sát hoặc phòng ngừa đã được chứng minh và lo ngại về kỳ thị và phân biệt đối xử.

Chúng tôi khuyến nghị rằng thử nghiệm các cá nhân dưới 18 tuổi đểTP53 các biến thể gây bệnh được thực hiện trong một chương trình cung cấp cả thông tin và tư vấn trước và sau xét nghiệm.