Nguy cơ sinh con bị dị tật do thuốc điều trị HIV

Từ lâu đã có những lo ngại rằng phụ nữ nhiễm HIV dùng một số loại thuốc kháng vi-rút trong thời kỳ mang thai có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh. Các nghiên cứu thường mâu thuẫn và những lo ngại về những rủi ro tiềm ẩn đôi khi có thể làm sai lệch nhận thức của chúng ta về độ an toàn thực sự của một loại thuốc.

Lý lịch

Thuốc kháng retrovirus Sustiva (efavirenz) từ lâu đã trở thành trọng tâm của mối quan tâm, với các hướng dẫn điều trị trước đó khuyên không nên sử dụng, ít nhất là trong ba tháng đầu, do có thể có nguy cơ gây quái thai (dị tật bẩm sinh).

Các khuyến nghị kể từ đó đã thay đổi và giờ đây cho phép sử dụng Sustiva, mặc dù là một chất thay thế cho các tác nhân ưu tiên như Descovy (emtricitabine + tenofovir AF), Prezista (darunavir) và Isentress (raltegravir).

Các báo động tương tự đã được đưa ra vào năm 2018 và 2019 về Tivicay (dolutegravir), một loại thuốc kháng vi rút được cho là có liên quan đến 11 trường hợp dị tật ống thần kinh ở Rwanda và Botswana.

Để đáp lại những báo cáo ban đầu này, Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ (DHHS) đã chuyển Tivicay sang "trạng thái thay thế", một quyết định đã bị hủy bỏ. Vào tháng 2 năm 2021, sau một cuộc điều tra mở rộng, Tivicay một lần nữa được cấp "tình trạng ưu tiên" cho những người đang cố gắng thụ thai.

Những cảnh báo này đã khiến nhiều người bối rối không biết liệu những loại thuốc kháng retrovirus này có gây ra bất kỳ rủi ro thực sự nào đối với thai nhi hay không và nếu có thì bao nhiêu?

Sustiva

Để đánh giá nguy cơ thực tế của các dị tật bẩm sinh liên quan đến thuốc kháng vi-rút, hầu hết các bằng chứng hiện nay đều đến từ các nghiên cứu trên động vật và hồ sơ mang thai bằng thuốc kháng vi-rút.

Trong hầu hết các trường hợp, các nghiên cứu trên động vật chịu trách nhiệm phát ra tiếng chuông báo động, dẫn đến việc DHHS và những người khác thực hiện các biện pháp chủ động để điều tra các tuyên bố (đôi khi trong suốt nhiều năm) và "hãm phanh" một loại thuốc cho đến lúc đó.

Đó là trường hợp của Sustiva.

Nghiên cứu động vật

Mối lo ngại về khả năng gây quái thai do Sustiva gây ra lần đầu tiên được dấy lên vào năm 1998 khi ba trong số 20 con khỉ cynomolgus tiếp xúc với thuốc có con bị hở hàm ếch và dị tật ống thần kinh. Điều khiến các phát hiện liên quan là nồng độ thuốc tương đối chỉ cao hơn 1,3 lần so với nồng độ thuốc được sử dụng ở người.

Các nghiên cứu khác báo cáo rằng những con chuột tiếp xúc với Sustiva bị tái hấp thu bào thai, một hiện tượng trong đó những bào thai chết trong quá trình mang thai được tái hấp thu bởi các anh chị em còn lại.

Mặc dù tính hợp lệ của các nghiên cứu này, các phát hiện nhìn chung không nhất quán, với một số cuộc điều tra không tìm thấy mối liên hệ giữa Sustiva và dị tật bẩm sinh ở chuột và thỏ.

Nghiên cứu dịch tễ học

Đáng chú ý là những phát hiện đã được, điều tương tự đã được thấy ở người. Mặc dù đánh giá ban đầu của Cơ quan đăng ký mang thai kháng vi rút (APR) đã xác định được dị tật bẩm sinh ở 27 trong số 1.142 trẻ em tiếp xúc với Sustiva trong ba tháng đầu, nhưng tỷ lệ dị tật ống thần kinh thấp — các loại chủ yếu được thấy trong các nghiên cứu trên động vật — đặt ra nghi ngờ về việc liệu thuốc thực sự gây rủi ro cho bào thai người.

Theo dữ liệu APR từ năm 1989 đến năm 2020, tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ em tiếp xúc với Sustiva trong thời kỳ mang thai không khác so với trẻ em trong dân số Hoa Kỳ nói chung.

Một phân tích tiếp theo ở các nước có thu nhập thấp đến trung bình cũng cho kết quả tương tự, trong đó 44 trẻ bị dị tật bẩm sinh đã được ghi nhận trong số 2.026 trẻ em tiếp xúc với Sustiva khi mang thai.

Nghiên cứu tương tự từ Pháp chỉ ra kết quả với 372 dị tật bẩm sinh trong số 13.124 ca sinh sống, không có ca nào liên quan đến dị tật ống thần kinh ở động vật.

Mặc dù vậy, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vẫn tiếp tục khuyến cáo phụ nữ tránh mang thai khi dùng Sustiva và khuyên các nhà cung cấp dịch vụ y tế của họ tránh dùng thuốc trong ba tháng đầu.

Tivicay

Không giống như Sustiva, hầu hết các mối quan tâm xung quanh Tivicay và nguy cơ dị tật bẩm sinh được kích hoạt bởi các báo cáo riêng biệt về khả năng gây quái thai ở châu Phi.

Tại Botswana, hồi chuông cảnh báo đã vang lên khi một nghiên cứu năm 2019 do Viện Quốc gia tài trợ cho thấy tỷ lệ dị tật ống thần kinh ở những phụ nữ dùng Tivicay cao hơn bất kỳ loại thuốc kháng vi rút nào khác (0,3% đến 0,1%).

Tuy nhiên, khi phạm vi điều tra được mở rộng, cùng một nhóm các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng 0,19% trẻ em tiếp xúc với Tivicay khi mang thai bị dị tật ống thần kinh so với 0,2% ở tất cả các loại thuốc kháng retrovirus khác - một sự khác biệt không đáng kể về mặt thống kê.

Người ta phỏng đoán rằng yếu tố chính dẫn đến tỷ lệ dị tật ống thần kinh ở nhóm trẻ em châu Phi này không phải do thuốc kháng vi rút mà là do thiếu folate phổ biến.

Tại Hoa Kỳ và các nước phát triển khác, khuyến cáo bổ sung folate để giảm nguy cơ khuyết tật ống thần kinh như tật nứt đốt sống và chứng thiếu máu não. Điều tương tự cũng thiếu ở các nước châu Phi như Botswana.

Dựa trên dữ liệu cập nhật từ APR (trong đó tỷ lệ dị tật bẩm sinh do tiếp xúc với Tivicay trước khi sinh không khác so với dân số chung), DHHS đã khôi phục Tivicay như một tác nhân ưu tiên trong thời kỳ mang thai cùng với năm tác nhân thuốc khác.

Thuốc kháng retrovirus khác

Vào năm 2014, các nhà nghiên cứu từ Nhóm nghiên cứu Chu sinh của Pháp đã công bố một nghiên cứu kiểm tra số lượng dị tật bẩm sinh được thấy ở trẻ em tiếp xúc với nhiều loại thuốc kháng vi-rút trong thời kỳ mang thai. Nghiên cứu đa quốc gia liên quan đến tổng số 13.124 trẻ em sinh ra từ phụ nữ nhiễm HIV từ năm 1986.

Mặc dù sự gia tăng dị tật bẩm sinh có liên quan đến một số loại thuốc kháng retrovirus, chẳng hạn như Crixivan (indinavir) —một loại thuốc không còn được sử dụng ở Hoa Kỳ — tỷ lệ này vẫn không khác so với dân số chung. Hơn nữa, không có mô hình cụ thể về loại hoặc mức độ nghiêm trọng của dị tật bẩm sinh được tìm thấy.

Điều đó không có nghĩa là thuốc không có rủi ro. Các nhà nghiên cứu Pháp ghi nhận sự gia tăng gấp hai lần dị tật tim ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với zidovudine (AZT). Hầu hết liên quan đến thông liên thất, một dị tật bẩm sinh phổ biến trong đó một lỗ phát triển giữa hai ngăn dưới của tim.

Nghiên cứu của Trường Y tế Công cộng Harvard được công bố vào năm 2014, đã xác nhận nhiều phát hiện của Pháp. Tuy nhiên, trong số 2.580 trẻ em tiếp xúc với thuốc kháng vi-rút trong ba tháng đầu, không có nhóm thuốc nào có liên quan đến tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh so với những gì đã thấy ở công chúng.

Các nhà nghiên cứu Harvard ghi nhận nguy cơ rối loạn da và cơ xương gia tăng ở trẻ em tiếp xúc với Reyataz tăng cường ritonavir (atazanavir) trong tam cá nguyệt đầu tiên. Trong khi các nghiên cứu sâu hơn đã được khuyến nghị, các nhà khoa học vẫn kết luận rằng nguy cơ tổng thể là thấp.

Một lời từ rất tốt

Nếu bạn đang mang thai hoặc dự định có thai, điều quan trọng là phải nói chuyện với bác sĩ về những lợi ích và rủi ro của bất kỳ loại thuốc kháng vi rút nào để đưa ra lựa chọn sáng suốt.

Điều này đặc biệt quan trọng vì đã có một loạt loại thuốc mới được phê duyệt kể từ năm 2018, bao gồm Biktarvy (bictegravir + emtricitabine + tenofovir AF), Cabenuva (cabotegravir + rilpivirine có thể tiêm), Pifeltro (doravirine), Rukobia (fostemsavir) và Troizumabzo (ibalumabzo) -uiyk). Đối với những tác nhân này, vẫn chưa có đủ dữ liệu để đánh giá mức độ an toàn của chúng khi mang thai.

Điều quan trọng cần lưu ý là cho con búkhông phảikhuyến cáo cho bất kỳ bà mẹ nào nhiễm HIV không phân biệt thuốc kháng vi rút. Với sự sẵn có của các loại sữa công thức dinh dưỡng cao dành cho trẻ em, các cơ quan y tế ở Hoa Kỳ khuyên nên cho con bú sữa mẹ để giảm hơn nữa nguy cơ lây truyền HIV từ mẹ sang con.