Hệ thống miễn dịch của chúng ta là những điều kỳ diệu thực sự - chúng giữ cho vi khuẩn đường ruột đầy ắp của chúng ta được kiểm soát; họ chống lại hàng loạt vi rút xâm nhập, và họ tiêu diệt thành công hầu hết các bệnh ung thư khi mới khởi phát rất lâu trước khi chúng trở thành vấn đề. Những khám phá quan trọng trong lĩnh vực liệu pháp miễn dịch trong 20 năm qua đã dẫn đến những phát triển mới đáng kể trong các liệu pháp giúp tăng cường hơn nữa chức năng hệ thống miễn dịch.
Hình ảnh anh hùng / Hình ảnh GettySự phát triển của liệu pháp miễn dịch
Trước khi xem xét các lựa chọn liệu pháp miễn dịch cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt, hãy lưu ý rằng đã có nhiều khởi đầu sai lầm và tuyên bố chiến thắng sớm trên con đường đến với liệu pháp miễn dịch hiệu quả. Ví dụ, FDA đã phê duyệt interleukin 2 cho khối u ác tính cách đây 20 năm. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng chỉ 10% và tác dụng độc hại nghiêm trọng, interleukin 2 đã mang lại một tia hy vọng vào thời điểm khi khối u ác tính di căn hoàn toàn vô vọng và không thể điều trị được. Thuốc là một sự khích lệ nhỏ nhưng đầy hy vọng về một liệu pháp tương lai, hiệu quả hơn.
Bây giờ chúng ta đang nghe về những bước ngoặt đáng kể trong lĩnh vực điều trị ung thư hắc tố. Ví dụ, gần đây các phương tiện truyền thông nói với chúng tôi rằng hãy chuẩn bị cho ngày Tổng thống Jimmy Carter kết thúc — khối u ác tính của ông đã di căn vào não. Sau đó, một phép lạ rõ ràng - một loại thuốc trị liệu miễn dịch mới - đã giúp anh ta khỏi ung thư. Liệu pháp miễn dịch hiện đại có thể biến những trường hợp vô vọng thành những ca thuyên giảm.
Làm thế nào mà tiến bộ triệt để đã xảy ra? Chúng ta đã hiểu sâu hơn về hoạt động bên trong của hệ thống miễn dịch. Nói một cách dễ hiểu, bây giờ chúng ta biết rằng hệ thống miễn dịch bao gồm ba thành phần chính:
- Các tế bào điều tiết, được gọi là TRegs, giữ cho hoạt động quá mức của hệ thống miễn dịch không nằm ngoài tầm kiểm soát.
- Tế bào Killer-T tấn công các tế bào ung thư và tiêu diệt chúng.
- Tế bào đuôi gai hoạt động như tế bào phát hiện, tìm ra và xác định vị trí ung thư, sau đó chỉ đạo hệ thống miễn dịch để nó biết những tế bào nào cần tiêu diệt. Các tế bào đuôi gai, sau khi chúng phát hiện ung thư, sẽ hướng dẫn các tế bào sát thủ về “nhà” và tấn công ung thư.
Chứng minh cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt
Ung thư tuyến tiền liệt là đối tượng tham gia tương đối sớm vào đảng miễn dịch khi Provenge được FDA chấp thuận vào năm 2010. Sự chấp thuận của FDA dựa trên kết quả của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược chỉ ra rằng có nguy cơ tương đối. giảm 22% nguy cơ tử vong ở bệnh nhân dùng Provenge liên quan đến sự cải thiện thời gian sống thêm trung bình 4 tháng so với nhóm dùng giả dược.
Provenge hoạt động theo phương pháp cải tiến giúp tăng cường hoạt động của tế bào đuôi gai. Như đã đề cập trước đó, các tế bào đuôi gai là "chó săn máu" của hệ thống miễn dịch, có thể đánh hơi và xác định vị trí các tế bào ung thư. Quy trình Provenge dựa vào việc chiết xuất máu bằng phương pháp điện di bạch cầu để loại bỏ các tế bào đuôi gai. Các tế bào này sau đó được xử lý trong phòng thí nghiệm, cho phép chúng nhận ra phosphatase axit tuyến tiền liệt (PAP) —một đặc điểm phân tử phổ biến nằm trên bề mặt của tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Sau khi được kích hoạt, các tế bào đuôi gai sẽ được truyền trở lại vào máu của bệnh nhân, nơi chúng kích thích các tế bào T giết người để xác định và tấn công các tế bào ung thư tốt hơn, vì chúng đã được kích hoạt để xác định đặc điểm bề mặt PAP và sử dụng nó làm mục tiêu.
Provenge có thể được coi là tuyệt phẩm trong liệu pháp điều trị ung thư cá nhân hóa vì tế bào đuôi gai được lọc từ máu của mỗi bệnh nhân, được tăng cường trong phòng thí nghiệm để tấn công các tế bào ung thư tuyến tiền liệt, và sau đó được tái sử dụng trở lại vào chính bệnh nhân đó. Nghe thú vị như công nghệ này, có thể ngạc nhiên khi biết rằng các bác sĩ và bệnh nhân chỉ dần dần cảm thấy thích thú với ý tưởng sử dụng Provenge. Thái độ thờ ơ đối với việc áp dụng Provenge là bất ngờ khi Provenge lần đầu tiên có mặt trên thị trường, do sự phổ biến của nhiều liệu pháp thay thế tăng cường miễn dịch như Graviola, nấm đông cô, pau de arco và trà Essiac. Tại sao phải do dự khi sử dụng một loại liệu pháp miễn dịch được FDA chấp thuận?
Sự chỉ trích
Các nhà phê bình chỉ ra rằng Provenge đắt tiền và người nhận trung bình chỉ sống thêm được ba hoặc bốn tháng. Tuy nhiên, trong thế giới thực của liệu pháp điều trị ung thư (không phải thế giới của các thử nghiệm lâm sàng), đây là một giả định không chính xác. Những người đàn ông tham gia thử nghiệm lâm sàng không phải là đại diện cho những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điển hình đang nhận các liệu pháp được FDA chấp thuận. Nói chung, những người đàn ông trải qua các thử nghiệm lâm sàng có bệnh tiến triển hơn nhiều. Điều này là do bệnh nhân trì hoãn việc tham gia thử nghiệm lâm sàng cho đến khi các phương pháp điều trị tiêu chuẩn thất bại.
Do đó, thời gian sống sót của nam giới trong một thử nghiệm lâm sàng có xu hướng tương đối ngắn, bất kể loại điều trị được thực hiện. Tuy nhiên, bất kỳ loại thuốc nào được chứng minh là có thể kéo dài thời gian sống sót trong những trường hợp bất lợi này đều phải do hậu quả. Đó là lý do tại sao các loại thuốc kéo dài thời gian sống sót nhận được sự chấp thuận của FDA. Vấn đề là thuốc sẽ cho kết quả tốt hơn khi được sử dụng để điều trị cho nam giới ở giai đoạn sớm hơn.
Điều trị ở các giai đoạn khác nhau
Tiền đề rằng Provenge có tác động lớn hơn khi nó được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt ở giai đoạn trước đó đã được nghiên cứu thông qua việc phân tích lại dữ liệu ban đầu dẫn đến sự chấp thuận ban đầu của Provenge bởi FDA. Phân tích lại cho thấy những người đàn ông mắc bệnh ở giai đoạn đầu thực sự có mức độ kéo dài thời gian sống sót cao hơn nhiều. Trên thực tế, thời gian kéo dài thời gian sống sót ngày càng lớn hơn khi Provenge được bắt đầu sớm hơn.
Trong phân tích lại này, bốn nhóm nam giới, được phân loại theo các mức PSA khác nhau của họ khi bắt đầu điều trị tại Provenge, được đánh giá: nam giới có mức PSA dưới 22, nam có PSA từ 22 đến 50, nam có PSA từ 50 đến 134 và nam với PSA lớn hơn 134.
Bảng dưới đây tóm tắt khả năng sống sót của những người đàn ông được điều trị bằng Provenge, so với những người đàn ông được điều trị bằng giả dược, được chia nhỏ theo mức PSA khi bắt đầu Provenge. Sự khác biệt về thời gian sống sót thực (tính theo tháng) giữa Provenge và giả dược được liệt kê cuối cùng.
Mức PSA
≤22
22–50
50–134
>134
Số bệnh nhân
128
128
128
128
Provenge
41.3
27.1
20.4
18.4
Giả dược
28.3
20.1
15.0
15.6
Sự khác biệt sống còn
13.0
7.1
5.4
2.8
Như bảng minh họa, một lợi thế sống sót tồn tại cho tất cả các nhóm được điều trị tại Provenge so với những người đàn ông được điều trị bằng giả dược. Tuy nhiên, mức độ cải thiện khả năng sống sót cao nhất ở những người đàn ông bắt đầu Provenge khi PSA thấp nhất. Những người đàn ông bắt đầu Provenge khi PSA của họ dưới 22 tuổi sống lâu hơn 13 tháng so với những người đàn ông ở giai đoạn tương tự được điều trị bằng giả dược. Những người đàn ông ở giai đoạn rất cao, với mức PSA trên 134, chỉ sống lâu hơn vài tháng so với những người đàn ông được dùng giả dược.
Ứng dụng
Người Naysayers đặt câu hỏi về hiệu quả của Provenge vì một lý do khác. Hầu hết các loại liệu pháp điều trị tuyến tiền liệt hiệu quả, chẳng hạn như liệu pháp nội tiết tố và hóa trị, gây ra sự suy giảm mức PSA. Nhưng với Provenge, điều này thường không xảy ra. Vì vậy, mọi người tự hỏi, làm thế nào Provenge có thể kéo dài thời gian tồn tại?
Họ quên rằng hiệu quả của các liệu pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiêu chuẩn, chẳng hạn như hóa trị và phong tỏa hormone, chỉ được duy trì bằng cách áp dụng liên tục. Khi ngừng điều trị, các tác dụng chống ung thư chấm dứt và ung thư tiếp tục phát triển.
Mặt khác, hệ thống miễn dịch, một khi được kích hoạt, có tác dụng liên tục dai dẳng. Do đó, ngay cả khi Provenge chỉ gây ra sự chậm phát triển tối thiểu trong quá trình tiến triển của bệnh, vì tác động này là liên tục nên sẽ có tác động tích lũy trong phần còn lại của cuộc đời bệnh nhân. Và một người đàn ông sống càng lâu, mức độ lợi ích càng lớn.
Theo dõi di căn ung thư
Dựa trên dữ liệu được trình bày trong bảng trên, người ta kết luận một cách hợp lý rằng nên bắt đầu Provenge ngay lập tức ở bất kỳ người đàn ông nào đã được chẩn đoán mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt có ý nghĩa lâm sàng. Thật không may, các công ty bảo hiểm chỉ chi trả cho việc điều trị Provenge sau khi nam giới phát triển khả năng kháng hormone (Lupron) và di căn ung thư. Vì trong hầu hết các trường hợp, sự đề kháng hormone xảy ra trước khi di căn, những người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt tái phát đang kiểm soát PSA của họ bằng Lupron nên đề phòng bất kỳ sự gia tăng PSA nào. Kháng hormone được định nghĩa là sự gia tăng PSA khi điều trị Lupron hoặc bất kỳ loại thuốc nào giống Lupron.
Khi có dấu hiệu đầu tiên cho thấy PSA đang bắt đầu tăng, nam giới nên bắt đầu tìm kiếm di căn. Hiện nay, chụp PET là cách tốt nhất để tìm di căn trong khi PSA vẫn còn ở mức tương đối thấp. Có nhiều loại chụp PET khác nhau để cân nhắc sử dụng: quét xương F18, Axumin, C11 acetate, C11 choline, hoặc Gallium68 PSMA. Nếu những lần quét này ban đầu không phát hiện được bệnh di căn, chúng nên được lặp lại ít nhất sáu tháng một lần cho đến khi xác định được vị trí của bệnh di căn, sau đó nên tiến hành Provenge kịp thời.
Một loại liệu pháp miễn dịch khác
Trong 30 năm qua, nhiều nỗ lực khai thác hệ thống miễn dịch đã thất bại. Chúng tôi bắt đầu biết rằng những thất bại này là do hoạt động quá mức của thành phần điều tiết của hệ thống miễn dịch. Bất cứ khi nào cơ thể tạo ra bất kỳ hoạt động miễn dịch mới nào, chính hoạt động đó sẽ kích thích quá trình tự điều chỉnh để dập tắt phản ứng miễn dịch đang phát triển. Điều này là để ngăn chặn sự phát triển của các bệnh miễn dịch phá hủy như lupus, viêm khớp dạng thấp hoặc đa xơ cứng.
Giờ đây, các nhà nghiên cứu đã biết được rằng các tế bào ung thư khai thác thành phần điều hòa này của hệ thống miễn dịch bằng cách sản xuất các hormone ức chế miễn dịch. Các hormone này ru ngủ hệ thống miễn dịch, do đó cho phép các tế bào ung thư tăng sinh bằng cách ngăn chặn các tế bào T giết người. Các tế bào điều hòa, tế bào Treg, có nghĩa là “bị bắt cóc” và được sử dụng như một lá chắn để làm giảm hoạt động chống ung thư của hệ thống miễn dịch của chúng ta. Việc hệ thống miễn dịch không có khả năng tấn công ung thư không phải do suy yếu miễn dịch; đúng hơn, đó là sự ức chế miễn dịch do tăng hoạt động điều tiết do các tế bào ung thư kích động. Với sự hiểu biết mới này, các đại lý dược phẩm cụ thể đã được thiết kế để bù đắp cho vấn đề này.
Yervoy là một loại thuốc như vậy, một loại đã được FDA chấp thuận để điều trị u ác tính. Yervoy hoạt động bằng cách chặn CTLA-4, một “công tắc” điều tiết trên bề mặt của tế bào T-effector và Treg. Khi công tắc này “bật”, hoạt động điều tiết sẽ tăng lên và hệ thống miễn dịch bị ức chế. Khi Yervoy chuyển CTLA-4 “tắt”, các tế bào T-effector trở nên hoạt động, hoạt động ức chế của các tế bào Treg bị triệt tiêu, và hiệu ứng ròng là tăng cường hoạt động của hệ thống miễn dịch.
Nghiên cứu ban đầu đánh giá Yervoy ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt cho thấy nhiều hứa hẹn, đặc biệt khi kết hợp với bức xạ (xem bên dưới). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy rằng một loại thuốc ngăn chặn quy định khác được gọi là Keytruda có thể hoạt động tốt hơn.
Keytruda chặn một công tắc quy định khác được gọi là PD-1. Các nghiên cứu sơ bộ ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt cho thấy Keytruda có thể tạo ra tác dụng chống ung thư lớn hơn Yervoy và gây ra ít tác dụng phụ hơn. Nếu những phát hiện ban đầu này với Keytruda được xác nhận, liệu pháp kết hợp với Keytruda cộng với Provenge có thể là một cách tốt để tăng cường hơn nữa hoạt động chống ung thư của hệ thống miễn dịch.
Hiệu ứng Abscopal
Bức xạ, chiếu thẳng vào khối u di căn được phát hiện qua hình ảnh quét, là một cách tiềm năng khác để kích thích hệ thống miễn dịch thông qua một quá trình được gọi là hiệu ứng Abscopal. Khi một chùm bức xạ làm tổn thương các tế bào khối u, các tế bào của hệ thống miễn dịch của chúng ta sẽ tiếp cận khối u sắp chết và loại bỏ các mảnh vụn tế bào còn sót lại. Do đó, hiệu ứng Abscopal bao gồm các tế bào miễn dịch trước tiên xác định các phân tử đặc hiệu khối u trên các tế bào khối u đang chết và sau đó săn lùng các tế bào ung thư ở các bộ phận khác của cơ thể bằng cách sử dụng các phân tử đặc hiệu khối u đó làm mục tiêu.
Có một số khía cạnh hấp dẫn đối với liệu pháp miễn dịch do bức xạ gây ra:
- Khi được sử dụng một cách có chọn lọc và khéo léo, về cơ bản không có tác dụng phụ.
- Việc điều trị được chi trả bởi tất cả các hình thức bảo hiểm.
- Bức xạ thường đủ mạnh để loại bỏ khối u đang được nhắm mục tiêu.
- Có thể dễ dàng kết hợp bức xạ điểm với Provenge, Keytruda hoặc cả hai.
Một lời từ rất tốt
Sự hiểu biết của chúng ta về liệu pháp miễn dịch đối với ung thư tuyến tiền liệt đang tiến triển nhanh chóng nhưng vẫn còn sơ khai. Mặc dù vậy, thật thú vị khi nhận ra rằng chúng ta đã có một số công cụ hữu hiệu để sử dụng. Thách thức trong tương lai là học cách sử dụng các công cụ mới này một cách tối ưu, tự chúng hoặc kết hợp với nhau. Giữ một cuộc trò chuyện cởi mở với bác sĩ của bạn về các lựa chọn liệu pháp miễn dịch để xác định xem chúng có phù hợp với bạn hay không.
.jpg)
