Tổng quan về chứng loạn dưỡng tuyến nhân (ALD)

Adrenoleukodystrophy (ALD) là một rối loạn thoái hóa di truyền, trong đó màng bao quanh các tế bào thần kinh, được gọi là myelin, bắt đầu bị phá vỡ. Khi bệnh tiến triển, ALD có thể gây ra một loạt các triệu chứng thần kinh, bao gồm tăng động, co giật, mất kỹ năng vận động, các vấn đề về lời nói và thính giác, mù lòa và cuối cùng là chứng mất trí nhớ không đáp ứng. Thu hút sự chú ý của thế giới qua bộ phim năm 1992Dầu Lorenzo, ALD đôi khi còn được gọi là bệnh Dầu Lorenzo.

ALD là một rối loạn di truyền cực kỳ hiếm gặp, ảnh hưởng đến một trong số 20.000 đến 50.000 cá nhân trên toàn thế giới, và chủ yếu là nam giới. Bệnh này có thể được chẩn đoán chắc chắn bằng một xét nghiệm di truyền có thể phát hiện một đột biến được gọi là ABCD1 trên nhiễm sắc thể X. Xét nghiệm tương tự có thể được sử dụng để sàng lọc trước khi sinh, sơ sinh và trước khi sinh.

Trong khi sự khởi phát của các triệu chứng có thể từ thời thơ ấu đến những năm cuối tuổi trưởng thành, trẻ em trai là đối tượng bị ảnh hưởng nghiêm trọng nhất với cái chết thường xảy ra bất cứ nơi nào từ một đến 10 năm sau khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên.

Các mô hình kế thừa

Các triệu chứng của ALD có thể khác nhau tùy theo giới tính và giai đoạn của cuộc đời khi chúng xuất hiện lần đầu tiên. ALD là một bệnh rối loạn lặn liên kết X, có nghĩa là đột biến di truyền nằm trên nhiễm sắc thể X, một trong hai loại xác định giới tính của một người. Nữ giới có hai nhiễm sắc thể X (XX) và nam giới có một nhiễm sắc thể X và một nhiễm sắc thể Y (XY).

Nói chung, nam giới bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi rối loạn lặn liên kết X, trong khi phụ nữ nói chung là người mang đột biến này. Cái này có một vài nguyên nhân:

• Nếu một cặp vợ chồng sinh con trai, người mẹ sẽ đóng góp nhiễm sắc thể X với đột biến ABCD1, trong khi người cha sẽ đóng góp nhiễm sắc thể Y. Vì hầu hết các bà mẹ sẽ có một nhiễm sắc thể X bị ảnh hưởng và một nhiễm sắc thể X bình thường, con trai sẽ có 50/50 cơ hội thừa hưởng ALD.
• Nếu cặp vợ chồng có một bé gái, thì trường hợp cả bố và mẹ đều góp phần gây đột biến ABCD1 là cực kỳ hiếm. Trong hầu hết các trường hợp, cô gái sẽ có một nhiễm sắc thể X bình thường. Trong trường hợp này, bệnh có thể phát triển nhưng ở mức độ nhẹ hơn vì nhiễm sắc thể X bình thường sẽ trội hơn nhiễm sắc thể X với đột biến lặn ABCD1.

Nguyên nhân

Một đột biến của gen ABCD1 gây ra sự suy giảm protein mà cơ thể cần để phá vỡ các phân tử chất béo được gọi là axit béo chuỗi rất dài (VLCFA). Kết quả là sự tích tụ VLCFA có tác dụng gây viêm, phá hủy dần lớp vỏ myelin của các tế bào bao gồm chất trắng của não. Nó cũng trực tiếp làm suy giảm chức năng của tuyến thượng thận và tinh hoàn, cả hai đều sản xuất ra hormone.

Tại sao những tế bào này bị ảnh hưởng chứ không phải những tế bào khác vẫn chưa rõ ràng vì nồng độ VLCFA sẽ giống nhau trên toàn bộ cơ thể. Hơn nữa, nồng độ VLCFA cao trong máu không nhất thiết tương ứng với các triệu chứng ALD. Trên thực tế, một số người có nồng độ cao sẽ có các triệu chứng nhẹ hơn, trong khi phụ nữ đôi khi sẽ có giá trị VLCFA hoàn toàn bình thường trong máu.

Nói chung, mặc dù vậy, 99% nam giới có đột biến ABCD1 sẽ có nồng độ VLCFA bất thường.

Các triệu chứng

Ngay cả khi một đứa trẻ thừa hưởng đột biến ABCD1, các triệu chứng mà chúng có thể gặp phải có thể thay đổi đáng kể. Cuối cùng, có thể có nhiều dạng đột biến khác nhau (kiểu gen), mỗi dạng tương ứng với một biểu hiện bệnh (kiểu hình) khác nhau.

Trong khi các nhà khoa học chưa hiểu đầy đủ về những biến thể này, họ đã có thể mô tả các kiểu hình dựa trên các đặc điểm chung ở nam và nữ, cụ thể là tuổi khởi phát và diễn tiến điển hình của bệnh.

Kiểu hình ALD của nam giới

Khoảng 35 phần trăm các trường hợp ALD phát triển trước tuổi 11. Trong khi nam giới từ 21 đến 37 tuổi đại diện cho một nhóm lớn hơn (46 phần trăm), các biểu hiện của bệnh thường sẽ ít nghiêm trọng hơn và trong một số trường hợp, có thể không bao giờ tiến triển ngoài giai đoạn nhất định.

Bốn kiểu hình nam giới phổ biến nhất có thể được mô tả rộng rãi như sau:

• ALD não ở trẻ em xảy ra ở độ tuổi từ 4 đến 8 và có liên quan đến sự suy giảm chức năng thần kinh, bao gồm rối loạn thiếu tập trung, cảm xúc không ổn định, tăng động và các hành vi gây rối và dẫn đến co giật, co cứng, không kiểm soát, mất kỹ năng vận động, mù lòa , và cuối cùng là chứng mất trí nhớ không đáp ứng.
• ALD ở tuổi vị thành niên xảy ra từ 11 đến 21 với các triệu chứng giống như ALD não thời thơ ấu, mặc dù phát triển với tốc độ chậm hơn.
• Bệnh u tuyến thần kinh (AMN) xảy ra từ 21 đến 37 và được đặc trưng bởi đau dây thần kinh tiến triển (bệnh thần kinh), suy giảm chức năng vận động và cảm giác, và rối loạn chức năng tình dục. Khoảng 40 phần trăm sẽ tiến triển thành ALD não.
• ALD người lớn là một loại tất cả các dấu hiệu của ALD não, nhưng không có các triệu chứng AMN trước đó.

Nhiều bé trai mắc bệnh ALD dưới 8 tuổi sẽ không gặp phải dạng bệnh ở não mà thay vào đó phát triển bệnh Addison, một chứng rối loạn trong đó tuyến thượng thận không sản xuất đủ hormone để cơ thể hoạt động bình thường. Còn được gọi là suy tuyến thượng thận, các triệu chứng có xu hướng không cụ thể và bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, sạm da và chóng mặt khi đứng.

Có một số cá nhân mang đột biến ABCD1 không phát triển bất kỳ triệu chứng ALD nào. Rất khó để nói có bao nhiêu trường hợp được đưa ra vì ALD thường chỉ được chẩn đoán nếu các triệu chứng xuất hiện. Chỉ khi sàng lọc sơ sinh được thực hiện thì trẻ mới có thể được xác định và theo dõi (xem thêm về xét nghiệm bên dưới).

Các triệu chứng ALD ở nữ

Các triệu chứng ALD ở nữ giới có xu hướng chỉ phát triển ở tuổi trưởng thành và sẽ nhẹ hơn đáng kể so với nam giới. Trên thực tế, hầu hết phụ nữ dưới 30 tuổi sẽ hoàn toàn không có triệu chứng. Ngoại lệ duy nhất là bệnh Addison, có thể tấn công ở mọi lứa tuổi nhưng chỉ ảnh hưởng đến khoảng 1 phần trăm phụ nữ mắc ALD.

Thường chỉ sau 40 tuổi, các triệu chứng đặc trưng mới xuất hiện lần đầu tiên, được phân loại rộng rãi theo các kiểu hình sau:

• Bệnh lý tủy nhẹ sẽ ảnh hưởng đến 55% phụ nữ mắc ALD, gây ra cảm giác bất thường và đôi khi khó chịu ở chân, cũng như phản xạ phóng đại.
• Bệnh lý tủy vừa đến nặng, ảnh hưởng đến 15% phụ nữ, được đặc trưng bởi các triệu chứng đối với AMN nam, mặc dù nhẹ hơn.
• ALD não chỉ ảnh hưởng đến khoảng 2% phụ nữ mắc ALD.

Chẩn đoán

ALD có thể khó phát hiện vì căn bệnh này có rất nhiều biến thể và thường bị nhầm lẫn với các rối loạn phổ biến khác, đặc biệt là trong giai đoạn đầu. Điều này bao gồm rối loạn tăng động / giảm chú ý (ADHD) và bệnh đa xơ cứng (MS), một căn bệnh khác do quá trình khử men thần kinh gây ra.

Nếu nghi ngờ ALD, bước đầu tiên là đo nồng độ VLCFA trong mẫu máu. Điều này được thực hiện với một thử nghiệm được gọi là sắc ký khí-khối phổ, có thể phát hiện và đo các hợp chất cụ thể dựa trên các đặc tính hấp thụ ánh sáng của chúng. Nếu giá trị VLCFA cao, xét nghiệm di truyền sẽ được thực hiện để xác nhận sự hiện diện của đột biến ABDC1.

Nếu các triệu chứng não được xác định, một xét nghiệm hình ảnh được gọi là hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) có thể được chỉ định. Máy MRI, sử dụng từ trường và sóng vô tuyến để hình dung các cơ quan, có thể đo lường những thay đổi nhỏ trong chất trắng của não. Những thay đổi, nếu có, có thể được đo lường bằng một hệ thống được gọi là điểm Loes, đánh giá mức độ nghiêm trọng của các bất thường não trên thang điểm từ 0 đến 34. Bất kỳ điểm nào trên 14 đều được coi là nghiêm trọng.

Kiểm tra ALD

Thử nghiệm di truyền cũng có thể được sử dụng để sàng lọc phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh về đột biến ABCD1. ALD đã được thêm vào Hội đồng Sàng lọc Thống nhất Khuyến nghị (RUSP), danh sách liên bang về các bệnh di truyền được khuyến nghị cho các xét nghiệm sàng lọc sơ sinh của tiểu bang, vào năm 2016.

Tất nhiên, thách thức của việc sàng lọc là sự hiện diện của đột biến ABCD1 không thể dự đoán mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng nếu có. Mặt khác, nó có thể giúp đảm bảo rằng việc điều trị được thực hiện ngay lập tức nếu và khi các triệu chứng phát triển.

Xét nghiệm di truyền cũng có thể được sử dụng để sàng lọc tiền thai. Trong trường hợp này, nếu một người phụ nữ có kết quả xét nghiệm dương tính với đột biến ABCD1, nghĩa là một trong các nhiễm sắc thể X của cô ấy mang đột biến ABCD1, thì cặp vợ chồng này sẽ có 50% cơ hội sinh con một số dạng ALD. Nếu người mẹ có kết quả xét nghiệm dương tính, người cha cũng có thể được xét nghiệm, nhưng rất khó xảy ra trường hợp anh ta cũng mang đột biến ABCD1 trừ khi anh ta mắc bệnh ALD và chưa được chẩn đoán.

Sự đối xử

Việc xác định sớm đột biến ABCD1 là rất quan trọng để điều trị ALD hiệu quả. Trong số các phương pháp điều trị hiện đang được sử dụng, chỉ có cấy ghép tế bào gốc máu (còn được gọi là cấy ghép tế bào gốc tạo máu) có thể ngăn chặn sự mất myelin trung tâm của sự phát triển của ALD não.

Trong khi đó, liệu pháp thay thế hormone có thể được sử dụng để điều trị bệnh Addison. Về phần mình, dầu Lorenzo, một biện pháp can thiệp vào chế độ ăn uống, vẫn là một phương pháp điều trị gây nhiều tranh cãi với rất ít bằng chứng lâm sàng hỗ trợ việc sử dụng nó.

Cấy ghép tế bào gốc

Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là một quá trình phức tạp, trong đó một đứa trẻ mắc bệnh ALD trước tiên sẽ được tiếp xúc với hóa trị liều cao và có thể là bức xạ để làm suy yếu hệ thống miễn dịch để nó không từ chối các tế bào gốc được hiến tặng. Sau đó, tế bào gốc từ một người hiến tặng phù hợp sẽ được thu hoạch từ tủy xương hoặc máu tuần hoàn và truyền vào người nhận.

Khi tủy xương bắt đầu "tiếp nhận" các tế bào này, nó sẽ bắt đầu sản xuất các protein có thể phá vỡ VLCFA tích lũy, thường trong vòng vài tháng hoặc thậm chí vài tuần.

Mặc dù HSCT đã được chứng minh là có thể kéo dài tuổi thọ và ngăn ngừa các khía cạnh tàn phá hơn của ALD, nhưng hiệu quả của việc điều trị có thể khác nhau. Hơn nữa, bản thân quá trình này đòi hỏi một số trẻ em, bị tước bỏ lớp bảo vệ miễn dịch, sẽ chết vì nhiễm trùng trước khi có thể đạt được lợi ích của việc điều trị. Đó là lý do mà HSCT chỉ được thực hiện nếu các triệu chứng của ALD não phát triển, cụ thể là ở trẻ em trai hoặc nam giới.

Ca cấy ghép thành công đầu tiên diễn ra vào năm 1990 và đã có nhiều ca ghép khác kể từ đó. Các bé trai phản ứng tốt hơn so với người lớn và thường chứng tỏ sự cải thiện rõ rệt về điểm số Loes của chúng (đánh giá mức độ nghiêm trọng của các bất thường trong não được tìm thấy trên MRI). Theo nghiên cứu từ Đại học Minnesota, mặc dù cấy ghép không nhất thiết phải cải thiện tất cả các triệu chứng, nhưng nó dường như ngăn ngừa sự suy giảm thêm của chức năng thần kinh hoặc tâm thần, theo nghiên cứu từ Đại học Minnesota.

Một điều mà HSCT không phục hồi là suy tuyến thượng thận.

Khi được thực hiện ở nam giới, HSCT dường như dừng lại thay vì đảo ngược các triệu chứng của ALD. Trong khi chức năng tâm thần thường được ổn định, các chức năng vận động có xu hướng xấu đi mặc dù đã được điều trị. Hơn nữa, theo một nghiên cứu từ Bệnh viện Necker-Enfants Malades ở Paris, nguy cơ tử vong liên quan đến cấy ghép là rất cao. Trong số 14 nam giới trưởng thành được đưa vào nghiên cứu, sáu người đã chết do hậu quả trực tiếp của nhiễm trùng sau cấy ghép.

Liệu pháp thay thế hormone

Vì suy thượng thận, hay còn gọi là bệnh Addison, không thể chữa khỏi bằng phương pháp cấy ghép tế bào gốc, nên liệu pháp thay thế hormone (HRT) là cần thiết để thay thế các hormone không do tuyến thượng thận sản xuất.

Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng, điều này có thể bao gồm:

• Thuốc corticosteroid đường uống như prednisone hoặc Cortef (hydrocortisone) uống một đến ba lần mỗi ngày
• Oral Florinef (fludrocortisone acetate) uống một lần hoặc hai lần mỗi ngày

Có thể tiêm corticosteroid nếu bạn không thể dung nạp các loại thuốc uống. Các tác dụng phụ của HRT bao gồm:

• Buồn nôn
• Nhức đầu
• Mất ngủ
• Thay đổi tâm trạng
• Vết thương chậm lành
• Dễ bầm tím
• Yếu cơ
• Thay đổi kinh nguyệt
• Co thắt
• Huyết áp cao
• Loãng xương
• Bệnh tăng nhãn áp

Dầu Lorenzo

Dầu Lorenzo là một phương pháp điều trị được phát triển bởi Augusto và Michaela Odone vào năm 1985 như một nỗ lực cuối cùng để chữa khỏi cho con trai của họ, Lorenzo, người đã trải qua các triệu chứng não nghiêm trọng của ALD. Phương pháp điều trị bao gồm dầu hạt cải và dầu ô liu, ban đầu được cho là có thể ngăn chặn, và thậm chí đảo ngược tiến trình của bệnh.

Trong thực tế, dầu Lorenzo có thể bình thường hóa nồng độ VLCFA trong máu, nhưng việc sử dụng nó không được chứng minh là làm chậm sự suy giảm thần kinh hoặc cải thiện chức năng tuyến thượng thận. Điều này cho thấy rằng VLCFA ít đóng vai trò hơn trong sự tiến triển của bệnh khi nó đã được hình thành.

Ngoài ra, không có bằng chứng nào cho thấy dầu Lorenzo có thể ngăn chặn hoặc trì hoãn sự phát triển của ALD ở những người bị đột biến ABCD1 không có triệu chứng, điều này càng làm nổi bật chúng ta vẫn cần tìm hiểu về căn bệnh này.