Virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) là một loại virus retrovirus có gen được mã hóa bằng axit ribonucleic (RNA) thay vì axit deoxyribonucleic (DNA).
Virus retrovirus khác với virus truyền thống ở cách nó lây nhiễm, tái tạo và gây bệnh.
HIV là một trong hai loại virus retrovirus ở người duy nhất cùng loại, virus còn lại là virus lympho T ở người (HTLV).
Hình ảnh Thana Prasongsin / Getty
Retrovirus là gì?
HIV và HTLV được phân loại là nhóm vi rút RNA nhóm IV của họHọ: Retroviridae.Chúng hoạt động bằng cách đưa vật liệu di truyền của mình vào tế bào, sau đó thay đổi cấu trúc và chức năng di truyền của nó để tự tái tạo.
HIV còn được phân loại là vi-rút đậu lăng, một loại vi-rút retrovirus liên kết với một protein cụ thể được gọi là CD4.
Họ Retroviridaevi rút có thểlây nhiễm sang động vật có vú (kể cả người) và chim và được biết đến là nguyên nhân gây ra các rối loạn suy giảm miễn dịch cũng như các khối u.
Đặc điểm xác định của chúng là một loại enzym được gọi là enzym phiên mã ngược, nó sẽ phiên mã ARN thành ADN.
Trong hầu hết các trường hợp, tế bào chuyển đổi DNA thành RNA để nó có thể được tạo thành các protein khác nhau. Nhưng trong retrovirus, quá trình này xảy ra ngược lại (do đó là phần "retro"), nơi RNA của virus được biến thành DNA.
HIV lây nhiễm như thế nào
HIV khác với HTLV ở chỗ là virus deltaretrovirus. Trong khi cả hai đều có đặc điểm là sao chép ngược, thì các vi khuẩn lentivirus sẽ sao chép mạnh mẽ, trong khi các deltaretrovirus có khả năng sao chép tích cực tối thiểu một khi nhiễm trùng đã được hình thành.
Để HIV có thể lây nhiễm sang các tế bào khác trong cơ thể, nó phải trải qua một chu kỳ sống (hoặc sao chép) bảy bước, dẫn đến việc biến một tế bào chủ thành một nhà máy sản sinh ra HIV. Đây là những gì sẽ xảy ra:
- Liên kết: Sau khi tìm thấy và tấn công tế bào CD4, HIV sẽ tự gắn vào các phân tử trên bề mặt tế bào CD4.
- Dung hợp: Một khi các tế bào liên kết với nhau, vỏ virus HIV hợp nhất với màng tế bào CD4, cho phép HIV xâm nhập vào tế bào CD4.
- Phiên mã ngược: Sau khi xâm nhập vào bên trong tế bào CD4, HIV giải phóng và sau đó sử dụng enzym phiên mã ngược để chuyển đổi RNA của nó thành DNA.
- Tích hợp: Quá trình phiên mã ngược tạo cơ hội cho HIV xâm nhập vào nhân tế bào CD4, tại đây, khi vào bên trong, nó giải phóng một loại enzym khác có tên là integrationse, loại enzym này sử dụng để chèn ADN của virus vào ADN của tế bào chủ.
- Sao chép: Giờ đây, HIV đã được tích hợp vào DNA của tế bào CD4 của vật chủ, nó bắt đầu sử dụng bộ máy đã có bên trong tế bào CD4 để tạo ra các chuỗi protein dài, là cơ sở hình thành nên nhiều HIV hơn.
- Cơ hội: Bây giờ, HIV RNA mới và các protein HIV được sản xuất bởi tế bào CD4 của vật chủ di chuyển lên bề mặt của tế bào và tạo thành HIV chưa trưởng thành (không lây nhiễm).
- Chớm nở: HIV chưa trưởng thành này - không có khả năng lây nhiễm sang tế bào CD4 khác - sau đó tìm đường thoát ra khỏi tế bào CD4 của vật chủ. Ở đó, nó giải phóng một enzym HIV khác gọi là protease, enzym này phá vỡ các chuỗi protein dài trong virus chưa trưởng thành. Khi làm như vậy, nó tạo ra vi rút trưởng thành - và hiện đang lây nhiễm -, hiện đã sẵn sàng lây nhiễm sang các tế bào CD4 khác.
Mục tiêu cho liệu pháp
Bằng cách hiểu các cơ chế sao chép được mô tả ở trên, các nhà khoa học có thể nhắm mục tiêu và ngăn chặn các giai đoạn nhất định của vòng đời HIV.
Bằng cách phá vỡ khả năng tái tạo của nó, quần thể vi rút có thể bị ức chế đến mức không thể phát hiện được, đó là mục tiêu của các loại thuốc kháng vi rút HIV.
Hiện tại, có chín nhóm thuốc kháng vi-rút khác nhau được sử dụng để điều trị HIV, được phân nhóm theo giai đoạn của vòng đời mà chúng ngăn chặn:
Chất ức chế mục nhập / tệp đính kèm
Họ làm gì: Liên kết với một protein trên bề mặt bên ngoài của HIV, ngăn không cho HIV xâm nhập vào các tế bào CD4.
(Các) thuốc trong nhóm này: Fostemsavir
Chất ức chế sau đính kèm
Họ làm gì: Chặn các thụ thể CD4 trên bề mặt của một số tế bào miễn dịch mà HIV cần để xâm nhập vào tế bào.
(Các) thuốc trong nhóm này: Ibalizumab-uiyk
Chất ức chế nhiệt hạch
Những gì họ làm: Chặn HIV xâm nhập vào các tế bào CD4 của hệ thống miễn dịch.
(Các) thuốc trong nhóm này: Enfuvirtide
Chất đối kháng CCR5
Họ làm gì: Chặn các thụ thể cốt lõi CCR5 trên bề mặt của một số tế bào miễn dịch mà HIV cần để xâm nhập vào tế bào.
(Các) thuốc trong nhóm này: Maraviroc
Chất ức chế men sao chép ngược Nucleoside (NRTI)
Họ làm gì: Chặn men sao chép ngược, một loại enzyme mà HIV cần để tạo ra các bản sao của chính nó.
(Các) thuốc trong nhóm này: Abacavir, emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate, zidovudine
Các chất ức chế men sao chép ngược không nucleoside (NNRTI)
Họ làm gì: Liên kết với và sau đó làm thay đổi men sao chép ngược, một loại enzyme mà HIV cần tạo ra các bản sao của chính nó.
(Các) thuốc trong nhóm này: Doravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine
Chất ức chế protease (PI)
Họ làm gì: Chặn protease HIV, một loại enzyme mà HIV cần để tạo ra các bản sao của chính nó.
(Các) thuốc trong nhóm này: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Chất ức chế chuyển mạch tích hợp (INSTIs)
Họ làm gì: Ngăn chặn tích hợp HIV, một loại enzym mà HIV cần để tạo ra các bản sao của chính nó.
(Các) thuốc trong nhóm này: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Chất tăng cường dược động học ("chất tăng cường")
Họ làm gì: Được sử dụng trong điều trị HIV để tăng hiệu quả của thuốc điều trị HIV có trong phác đồ điều trị HIV.
(Các) thuốc trong nhóm này: Cobicistat
Tại sao không có một loại thuốc kháng retrovirus nào có thể làm được tất cả?
Do sự biến đổi di truyền cao ở HIV, điều trị ARV kết hợp là cần thiết để ngăn chặn các giai đoạn khác nhau của vòng đời và đảm bảo ức chế lâu dài. Cho đến nay, không có loại thuốc kháng vi rút nào có thể làm được điều này.
Thách thức và Mục tiêu
Lentivirus sao chép mạnh mẽ — với thời gian nhân đôi là 0,65 ngày trong giai đoạn nhiễm trùng cấp tính — nhưng quá trình sao chép đó rất dễ xảy ra sai sót. Điều này dẫn đến tỷ lệ đột biến cao, trong đó nhiều biến thể HIV có thể phát triển ở một người trong vòng một ngày.
Nhiều biến thể trong số này không thể di chuyển và không thể tồn tại. Những người khác là khả thi và đặt ra những thách thức đối với việc điều trị và phát triển vắc-xin.
Kháng thuốc
Một thách thức đáng kể để điều trị hiệu quả HIV là khả năng đột biến và sinh sản của vi rút trong khi một người đang dùng thuốc kháng vi rút.
Đây được gọi là HIV kháng thuốc (HIVDR), và nó có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của các lựa chọn điều trị hiện tại và mục tiêu giảm tỷ lệ mắc, tử vong và bệnh tật do HIV.
HIV loại hoang dã
HIV kháng thuốc có thể phát triển do kết quả của một thứ được gọi là HIV "loại hoang dã", là biến thể chủ yếu trong nhóm vi rút chưa được điều trị, nhờ vào thực tế là nó có thể tồn tại khi các biến thể khác không thể.
Dân số vi-rút chỉ có thể bắt đầu thay đổi khi một người bắt đầu dùng thuốc kháng vi-rút.
Vì HIV không được điều trị sao chép rất nhanh và thường bao gồm các đột biến, nên có thể một đột biến có thể hình thành có khả năng lây nhiễm sang các tế bào vật chủ và tồn tại — ngay cả khi người đó đang dùng thuốc kháng vi-rút.
Cũng có thể là đột biến kháng thuốc trở thành biến thể nổi trội và sinh sôi nảy nở. Ngoài ra, tình trạng kháng thuốc có thể phát triển do tuân thủ điều trị kém, dẫn đến tình trạng kháng nhiều thuốc và thất bại trong điều trị.
Đôi khi, khi một người mới bị nhiễm HIV, họ sẽ thừa hưởng một chủng vi rút kháng thuốc từ người đã lây nhiễm họ — cái gì đó được gọi là kháng lây truyền. Người mới nhiễm thậm chí có khả năng bị di truyền khả năng kháng sâu, đa thuốc đối với một số loại thuốc điều trị HIV.
Các phương pháp điều trị HIV mới hơn cung cấp nhiều bảo vệ hơn chống lại các đột biến
Trong đó một số loại thuốc HIV cũ hơn như Viramune (nevirapine) và Sustiva (efavirenz) có thể phát triển khả năng kháng HIV chỉ với một đột biến duy nhất, các loại thuốc mới hơn yêu cầu nhiều đột biến trước khi thất bại.
Phát triển vắc xin
Một trong những trở ngại đáng kể nhất đối với việc tạo ra vắc-xin HIV hiệu quả rộng rãi là tính đa dạng di truyền và sự biến đổi của bản thân vi rút. Thay vì có thể tập trung vào một chủng HIV duy nhất, các nhà nghiên cứu phải tính đến thực tế là nó tái tạo quá nhanh.
Chu kỳ nhân lên của HIV
Chu kỳ nhân lên của HIV kéo dài hơn 24 giờ một chút.
Và mặc dù quá trình sao chép diễn ra nhanh chóng, nhưng nó không phải là chính xác nhất - tạo ra nhiều bản sao đột biến mỗi lần, sau đó kết hợp với nhau để tạo thành các chủng mới khi vi rút được truyền giữa những người khác nhau.
Ví dụ, trong HIV-1 (một chủng HIV đơn lẻ), có 13 phân nhóm và phân nhóm phụ khác biệt được liên kết với nhau về mặt địa lý, với sự thay đổi từ 15% đến 20% trong các phân nhóm và sự khác biệt lên đến 35% giữa các phân nhóm.
Đây không chỉ là một thách thức trong việc tạo ra vắc-xin mà còn bởi vì một số chủng đột biến có khả năng kháng ART, nghĩa là một số người có các đột biến mạnh hơn của vi-rút.
Một thách thức khác trong việc phát triển vắc-xin là một thứ gọi là các ổ chứa tiềm ẩn, được hình thành trong giai đoạn nhiễm HIV sớm nhất và có thể “che giấu” vi-rút khỏi sự phát hiện miễn dịch, cũng như tác dụng của ART một cách hiệu quả.
Điều này có nghĩa là nếu ngừng điều trị, một tế bào bị nhiễm tiềm ẩn có thể được kích hoạt trở lại, khiến tế bào bắt đầu sản sinh lại HIV.
Mặc dù ART có thể ngăn chặn mức độ HIV, nhưng nó không thể loại bỏ các ổ chứa HIV tiềm ẩn - nghĩa là ART không thể chữa khỏi nhiễm HIV.
Những thách thức của các nguồn dự trữ HIV tiềm ẩn
Cho đến khi các nhà khoa học có thể “dọn sạch” các ổ chứa HIV tiềm ẩn, không có khả năng là bất kỳ phương pháp điều trị hoặc vắc-xin nào có thể tiêu diệt hoàn toàn vi rút.
Ngoài ra còn có thách thức về tình trạng suy giảm miễn dịch đi kèm với nhiễm HIV lâu dài. Đây là sự mất dần khả năng của hệ thống miễn dịch trong việc nhận ra vi-rút và khởi động một phản ứng thích hợp.
Bất kỳ loại vắc-xin HIV, thuốc chữa bệnh AIDS hoặc phương pháp điều trị khác đều phải được tạo ra có cân nhắc đến tình trạng suy giảm hệ miễn dịch, tìm cách giải quyết và bù đắp khả năng suy giảm của hệ thống miễn dịch của một người theo thời gian.
Những tiến bộ trong nghiên cứu vắc xin HIV
Tuy nhiên, đã có một số tiến bộ trong nghiên cứu vắc-xin, bao gồm một chiến lược thử nghiệm được gọi là “kick-and-kill”. Người ta hy vọng rằng sự kết hợp của tác nhân đảo ngược thời gian tiềm tàng với vắc-xin (hoặc các tác nhân khử trùng khác) có thể thành công với một chiến lược thử nghiệm, chữa bệnh được gọi là “kick-and-kill” (còn gọi là “sốc và giết”).
Về cơ bản, đó là một quá trình gồm hai bước:
- Đầu tiên, các loại thuốc được gọi là tác nhân đảo ngược thời gian chờ được sử dụng để kích hoạt lại HIV tiềm ẩn ẩn náu trong các tế bào miễn dịch (phần "đá" hoặc "sốc").
- Sau đó, một khi các tế bào miễn dịch được kích hoạt trở lại, hệ thống miễn dịch của cơ thể — hoặc các loại thuốc chống HIV — có thể nhắm mục tiêu và tiêu diệt các tế bào đã được kích hoạt lại.
Thật không may, chỉ riêng các tác nhân đảo ngược thời gian tiềm tàng không có khả năng làm giảm kích thước của các ổ chứa virus.
Ngoài ra, một số mẫu vắc xin hứa hẹn nhất cho đến nay liên quan đến các kháng thể trung hòa trên diện rộng (bNAbs) —một loại kháng thể hiếm gặp có thể nhắm vào phần lớn các biến thể của HIV.
BNAb lần đầu tiên được phát hiện ở một số bộ điều khiển ưu tú của HIV - những người dường như có khả năng ngăn chặn sự nhân lên của vi rút mà không cần điều trị ARV và không có bằng chứng về sự tiến triển của bệnh. Một số kháng thể chuyên biệt này, như VRC01, có thể vô hiệu hóa hơn 95% các biến thể của HIV.
Hiện tại, các nhà nghiên cứu vắc xin đang cố gắng kích thích sản xuất bNAb.
Một nghiên cứu năm 2019 liên quan đến khỉ cho thấy nhiều hứa hẹn. Sau khi được tiêm một mũi vắc-xin HIV, sáu trong số 12 con khỉ trong cuộc thử nghiệm đã phát triển các kháng thể giúp trì hoãn đáng kể sự lây nhiễm, và — trong hai trường hợp — thậm chí còn ngăn ngừa được nó.
Cách tiếp cận này vẫn đang trong giai đoạn đầu thử nghiệm trên người, mặc dù vào tháng 3 năm 2020, lần đầu tiên các nhà khoa học đã có thể phát minh ra một loại vắc-xin khiến tế bào người tạo ra bNAb.
Đây là một sự phát triển đáng chú ý, sau nhiều năm nghiên cứu trước đây, cho đến thời điểm này, đã bị cản trở do thiếu phản ứng bNAb mạnh mẽ hoặc cụ thể.
Vectơ HIV trong liệu pháp gen
HIV bất hoạt hiện đang được khám phá như một hệ thống phân phối tiềm năng để điều trị các bệnh khác — bao gồm:
- Bệnh bạch cầu
- Suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng (SCID)
- Loạn dưỡng bạch cầu chuyển sắc
Bằng cách biến HIV thành một “véc tơ” không phân biệt, các nhà khoa học tin rằng họ có thể sử dụng vi rút này để cung cấp mã hóa di truyền cho các tế bào mà HIV ưu tiên lây nhiễm.
Một lời từ rất tốt
Bằng cách hiểu rõ hơn cách thức hoạt động của retrovirus, các nhà khoa học đã có thể phát triển các loại thuốc mới.
Nhưng mặc dù hiện nay có những lựa chọn điều trị trước đây không tồn tại, cơ hội tốt nhất để sống lâu dài, khỏe mạnh với HIV của một người là được chẩn đoán sớm nhất có thể, thông qua xét nghiệm thường xuyên.
Chẩn đoán sớm có nghĩa là được tiếp cận điều trị sớm hơn — chưa kể đến việc giảm bệnh tật liên quan đến HIV và tăng tuổi thọ.
.jpg)
.jpg)
.jpg)
-for-crohns-disease.jpg)
