Đột biến PIK3CA trong ung thư vú di căn

Đột biến gen PIK3CA là những thay đổi di truyền được tìm thấy trong một số bệnh ung thư vú (cũng như các bệnh ung thư khác) có vẻ như thúc đẩy sự phát triển của các khối u. PIK3 (phosphoinositide 3-kinase), protein được tạo ra bởi gen này, là một phần của con đường tín hiệu đã được nghiên cứu rộng rãi với hy vọng ngăn chặn sự phát triển của ung thư vú di căn. Đột biến gen PIK3CA thường gặp ở ung thư vú, xảy ra ở khoảng 30% đến 40% các khối u và thường thấy nhất ở ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen.

Đột biến có vẻ quan trọng trong việc phát triển ung thư, tiến triển và kháng lại một số phương pháp điều trị bao gồm cả liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 và hóa trị ở những người bị ung thư vú dương tính với HER2. Trong khi trước đây, đột biến được cho là có liên quan đến tiên lượng kém hơn, nhưng nó có thể cho thấy tiên lượng tốt hơn trong ung thư vú dương tính với thụ thể hormone, ít nhất là trong mười năm đầu tiên sau khi chẩn đoán.

Vào năm 2019, thuốc Piqray (alpelisib) đã được phê duyệt cho phụ nữ và nam giới sau mãn kinh bị ung thư vú di căn dương tính với thụ thể hormone có kết quả xét nghiệm dương tính với đột biến PIK3CA. Khi được sử dụng trong môi trường này, sự kết hợp của Piqray và Faslodex (fulvestrant) gần như tăng gấp đôi thời gian sống sót không tiến triển ở những người đã tiến triển bằng liệu pháp hormone.

Đột biến PIK3

Hiểu được những thay đổi di truyền (thay đổi bộ gen) trong tế bào ung thư không chỉ giúp các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về cách ung thư có thể phát triển và lây lan, mà còn có thể cung cấp mục tiêu cho các loại thuốc có thể kiểm soát sự phát triển của khối u.

Tế bào ung thư phát sinh khi một loạt đột biến hoặc những thay đổi di truyền khác trong tế bào bình thường dẫn đến tế bào phát triển không được kiểm soát. Không phải tất cả các đột biến đều quan trọng trong bệnh ung thư.

Đột biến PIK3 được coi là "đột biến điều khiển", trong đó các protein được tạo ra bởi sự thay đổi di truyềnlái xesự phát triển của tế bào.

Sự thay đổi di truyền trong tế bào ung thư cũng có thể giúp tế bào tránh được cái chết (apoptosis), thay đổi quá trình trao đổi chất và tăng cường khả năng phân hủy và di chuyển đến các bộ phận khác của cơ thể (di căn).

Đối với những người đã quen thuộc với một số con đường tín hiệu liên quan đến sự phát triển ung thư, PIK3CA nằm trong con đường P13K / AKT / mTOR, một con đường liên quan đến một số quá trình khác nhau trong sự phát triển của tế bào.

Tình trạng và ung thư liên quan đến đột biến PIK3CA

Với xét nghiệm di truyền hiện có sẵn để tìm kiếmkhuynh hướngung thư, nói về đột biến gen dẫn đếnsự phát triểncủa bệnh ung thư có thể rất khó hiểu. Điều này dễ hiểu hơn bằng cách chia các đột biến này thành hai loại:

• Đột biến dòng (di truyền): Đột biến dòng là những thay đổi di truyền có từ thời điểm thụ thai (di truyền) và được tìm thấy trong mọi tế bào trong cơ thể. Những đột biến này có thể làm tăng nguy cơ ung thư nhưng thường không được nhắm mục tiêu trong điều trị ung thư. Đột biến BRCA là một ví dụ về đột biến dòng mầm. Hầu hết các đột biến dòng mầm (chẳng hạn như đột biến trong gen BRCA) xảy ra trong gen ức chế khối u, gen mã hóa protein có chức năng sửa chữa DNA bị hư hỏng (ví dụ: do độc tố môi trường) hoặc loại bỏ các tế bào không thể sửa chữa để chúng có thể ' t phát triển thành tế bào ung thư.
• Đột biến xôma (mắc phải): Các đột biến như đột biến PIK3CA được coi là đột biến xôma và mắc phải trong quá trình một tế bào trở thành tế bào ung thư. Chúng chỉ được tìm thấy trong mô hoặc cơ quan bị ảnh hưởng bởi ung thư chứ không phải các tế bào khác của cơ thể. Chúng không được coi là di truyền và không thể truyền từ mẹ hoặc cha sang con. Khi có sẵn các loại thuốc (liệu pháp nhắm mục tiêu) nhằm vào các đột biến này, các đột biến được gọi là đột biến hoặc biến đổi gen "có thể nhắm mục tiêu" (có thể điều trị được).

Ngoài việc đóng một vai trò trong nhiều bệnh ung thư vú, đột biến PIK3CA đã được ghi nhận trong một tá bệnh ung thư khác, đặc biệt là ung thư tử cung, ung thư bàng quang, ung thư ruột kết và ung thư đầu và cổ.

Khi đột biến PIK3CA soma xảy ra trong giai đoạn phát triển sớm (phát triển phôi), chúng có thể dẫn đến một số rối loạn hiếm gặp, đặc trưng bởi sự phát triển quá mức của các mô. Thời gian của đột biến ảnh hưởng đến loại rối loạn phát triển quá mức; các rối loạn có thể nhẹ hoặc nghiêm trọng và bao gồm từ ngón tay to ra, đến chân to, cho đến sự phình to lớn của các mạch máu lớn.

Đáng ngạc nhiên là tỷ lệ mắc bệnh ung thư ở những người mắc các chứng rối loạn phát triển quá mức này không tăng lên. Các đột biến PIK3CA cũng đã được ghi nhận trong một số tình trạng da lành tính như dày sừng tiết bã.

Lịch sử

Enzyme được mã hóa bởi gen PIK3CA, phosphoinositide 3-kinase (P13K) lần đầu tiên được phát hiện như một chất dẫn truyền tín hiệu trong sự phát triển của tế bào vào năm 1988 và lần đầu tiên được tìm thấy trong các bệnh ung thư thể rắn vào năm 2004. Kể từ đó, sự tăng cường tín hiệu P13K / AKT đã được được ghi nhận là một biến đổi gen "điều khiển" phổ biến trong một số bệnh ung thư.

Trong khi một số loại thuốc khác nhau đã được nghiên cứu nhắm mục tiêu P13K để điều trị ung thư vú di căn, thì phải đến gần đây, một loại thuốc nhắm vào một tiểu đơn vị cụ thể của enzym này (tiểu đơn vị alpha) mới được phát hiện có hiệu quả ở một số người bị di căn. ung thư vú nhưng với độc tính hợp lý.

Thuốc Piqray (alpelisib) đã được phê duyệt vào tháng 5 năm 2019 cho phụ nữ sau mãn kinh và nam giới bị ung thư vú di căn đã tiến triển bằng liệu pháp nội tiết.

Vai trò của đột biến PIK3CA trong ung thư vú

Khi thảo luận về đột biến PIK3CA trong ung thư vú, điều quan trọng cần lưu ý là đột biến này có thể cùng tồn tại với các biến đổi di truyền khác (chẳng hạn như HER2).

Một số cách mà đột biến PIK3CA được cho là có vai trò trong ung thư vú bao gồm:

• Phát triển ung thư vú: Đột biến PIK3CA dường như đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh ung thư, hoặc quá trình phát triển ung thư ngay từ đầu. Điều này được hỗ trợ bởi thực tế là có một tần suất cao các đột biến PIK3CA trong ung thư vú giai đoạn 0 hoặc DCIS (ung thư biểu mô ống dẫn tại chỗ).
• Lẩn tránh tế bào chết: Đột biến PIK3CA được cho là có liên quan đến khả năng của tế bào ung thư vú để trốn tránh tế bào chết theo chương trình (apoptosis).
• Khả năng lây lan: Đột biến PIK3CA (các protein được tạo ra) có thể tăng cường khả năng tế bào ung thư phá vỡ tự do và di chuyển đến các vùng khác (di căn).
• Kháng điều trị: Các đột biến PIK3CA có thể liên quan đến việc kháng lại các phương pháp điều trị nội tiết tố cho ung thư vú (kháng nội tiết), kháng lại các liệu pháp nhắm mục tiêu (cụ thể là các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2) và kháng một số loại thuốc hóa trị.

Mức độ phổ biến và Điểm nóng

Tỷ lệ đột biến PIK3CA trong ung thư vú nói chung đã được ước tính trong một vài nghiên cứu. Trong một nghiên cứu năm 2018, đột biến được phát hiện trong 34,1% đến 41,1% sinh thiết mô và 27,5 đến 43,3% sinh thiết lỏng. Tuy nhiên, khả năng một khối u vú riêng lẻ sẽ mang đột biến PIK3CA thay đổi theo trạng thái thụ thể của ung thư.

Khoảng 80% đột biến xảy ra ở ba "điểm nóng" trên gen: H1047R, E545K và E542K.

Đặc điểm của ung thư vú giai đoạn đầu

Có một số đặc điểm liên quan đến đột biến PIK3CA trong ung thư vú giai đoạn đầu, theo một đánh giá năm 2018 được công bố trênTạp chí Ung thư học Lâm sàng.

• Tình trạng thụ thể: Đột biến PIK3CA thường thấy ở các khối u dương tính với thụ thể estrogen (ER +) và ít phổ biến hơn ở các khối u dương tính với HER2 (HER +). Trong nghiên cứu này, đột biến PIK3CA được tìm thấy trong 37% khối u ER + / HER2-, 22% khối u HER2 + và 18% khối u ER- / HER2-.
• Tuổi khi được chẩn đoán: Tuổi của những người có khối u chứa đột biến PIK3CA hơi cao hơn (61 tuổi so với 58,4 tuổi).
• Cấp độ khối u: Các khối u vú chứa đột biến PIK3CA có xu hướng ít hung hăng hơn (có cấp độ khối u thấp hơn) so với những khối u không có đột biến.
• Kích thước khối u: Các khối u có đột biến PIK3CA có xu hướng được chẩn đoán ở kích thước nhỏ hơn những khối u không có đột biến.
• Tiên lượng: Trong khi những người bị ung thư vú mang đột biến PIK3CA được phát hiện có tỷ lệ sống không bệnh tốt hơn trong những năm đầu theo dõi, đặc biệt là trong năm năm đầu tiên sau khi chẩn đoán, điều này không đúng với tỷ lệ sống sót nói chung. Nói cách khác, đột biến PIK3CA dường như có liên quan đến tiên lượng tốt hơn ngay sau khi chẩn đoán (đặc biệt là ở vùng kinase H1047R) nhưng dường như, ít nhất là với dữ liệu hiện có, không có ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng lâu dài. bị ung thư vú. Điều này có thể liên quan đến thời gian tái phát và có thể thay đổi khi hiện có thuốc điều trị những người bị ung thư vú di căn dương tính với đột biến PIK3CA.
• Thời điểm tái phát (sớm so với muộn): Đột biến PIK3CA phổ biến hơn ở những người bị ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen và hiện nay người ta đã biết rằng tình trạng tái phát ung thư vú muộn (có khi vài thập kỷ mới xảy ra) phổ biến hơn trong tình huống này. Bằng chứng gần đây cho thấy rằng ung thư vú dương tính với hormone thực sự có nhiều khả năng tái phát (quay trở lại) từ 5 đến 10 năm sau khi chẩn đoán so với 5 năm đầu. Ở những người có khối u vú chứa đột biến PIK3CA, khả năng sống sót không tái phát tốt hơn so với những người không có đột biến trong giai đoạn từ khi chẩn đoán cho đến năm năm sau chẩn đoán, và tốt hơn một chút trong khoảng thời gian từ năm năm đến mười năm sau khi chẩn đoán, nhưng tiên lượng sau mười năm không bị ảnh hưởng.

Ảnh hưởng của đột biến PIK3CA trong điều trị ung thư vú

Các đột biến PIK3CA có liên quan đến cả phản ứng tốt hơn và kém hơn đối với các phương pháp điều trị ung thư vú tùy thuộc vào tình trạng thụ thể và loại phương pháp điều trị được sử dụng.

HER2 dương tính với ung thư vú

Một nghiên cứu năm 2014 cho thấy ung thư vú HER2 dương tính với đột biến PIK3CA (21,4% các trường hợp ung thư trong nghiên cứu) ít có khả năng đạt được đáp ứng bệnh lý hoàn toàn khi được điều trị bằng sự kết hợp của hóa trị bổ trợ (hóa trị được đưa ra trước khi phẫu thuật) cùng với các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 Hóa trị là sự kết hợp của taxane như Taxol (paclitaxel) và anthracycline như Adriamycin (doxorubicin).

Điều này đúng ngay cả ở những người được điều trị bằng hai loại thuốc điều trị nhắm mục tiêu HER2, cả Herceptin (trastuzumab) và Tykerb (lapatinib). Điều đó nói rằng, khả năng sống sót tổng thể và không bệnh tật là tương tự nhau ở cả những người có và không có đột biến.

Một số nghiên cứu tiếp theo cũng cho kết quả tương tự, đặc biệt là ở những người có cả khối u dương tính với thụ thể HER2 và dương tính với thụ thể estrogen.

Ung thư vú dương tính với thụ thể Estrogen di căn

Một nghiên cứu năm 2019 cho thấy những người bị ung thư vú ER + di căn có khối u với đột biến PIK3CA trong vùng H1047R nhạy cảm hơn (phản ứng tốt hơn) với thuốc Afinitor (everolimus). Afinitor là một loại thuốc được phân loại là chất ức chế mTOR .

Hiện đã có phương pháp điều trị nhắm mục tiêu cụ thể vào đột biến.

Thử nghiệm

Xét nghiệm tìm đột biến PIK3CA có thể được thực hiện trên mẫu mô (từ sinh thiết) hoặc mẫu máu (sinh thiết lỏng). Sinh thiết lỏng ít xâm lấn hơn, nhưng nếu xét nghiệm âm tính thì nên sinh thiết mô để tìm đột biến.

Cùng với việc chấp thuận Piqray cho những người bị ung thư vú di căn (MBC) có đột biến PIK3CA, một thử nghiệm chẩn đoán đồng hành Therascreen đã được phê duyệt. Ngoài việc xác định ai có thể đáp ứng với Piqray, xét nghiệm có thể giúp tiên lượng bệnh ung thư vú giai đoạn đầu và dự đoán phản ứng với các phương pháp điều trị khác.

Piqray (Alpelisib) cho MBC với PIK3CA Mutations

Cho đến gần đây, các loại thuốc đã được đánh giá để điều trị ung thư vú di căn nhắm mục tiêu P13K. Thật không may, độc tính của các liệu pháp này (nhắm vào tất cả các tiểu đơn vị của enzym) đã hạn chế lợi ích.

Thuốc Piqray (alpelisib) là chất ức chế P13K đầu tiên được phê duyệt cho bệnh ung thư vú vào năm 2019. Không giống như các loại thuốc trước đó, Piqray chỉ nhắm mục tiêu vào tiểu đơn vị α (một chất ức chế đặc hiệu tiểu đơn vị P13Kα), tiểu đơn vị duy nhất thường được kích hoạt.

Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 năm 2019 (SOLAR-1) được công bố trên Tạp chí Y học New England, sự kết hợp của Piqray và Faslodex (fulvestrant) gần như tăng gấp đôi tỷ lệ sống không tiến triển của những người bị ung thư vú di căn dương tính với đột biến PIK3CA từ 5,7. tháng đến 11,0 tháng.

Piqray hiện đã được chấp thuận cho phụ nữ sau mãn kinh và nam giới bị ung thư vú di căn dương tính với thụ thể estrogen, những người đã tiến triển trong liệu pháp nội tiết (hormone) như tamoxifen hoặc chất ức chế aromatase. Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm lượng đường trong máu cao (tăng đường huyết), phát ban và tiêu chảy.

Một lời từ rất tốt

Xác định các đột biến hiện diện trong một khối u vú thúc đẩy sự phát triển có thể giúp dự đoán hành vi của những bệnh ung thư này, khả năng đáp ứng với các phương pháp điều trị và liệu mọi người có đủ tiêu chuẩn để sử dụng một loại thuốc đã được tìm thấy để cải thiện khả năng sống sót không tiến triển của ung thư vú di căn hay không. Trong khi nhiều tiến bộ đã đạt được trong điều trị ung thư vú giai đoạn đầu, ung thư vú di căn vẫn còn nhiều thách thức để điều trị, với tỷ lệ sống trung bình chỉ là ba năm. Việc chứng kiến ​​những tiến bộ trong điều trị ung thư giai đoạn cuối như vậy là điều đáng khích lệ và cần thiết nếu muốn cải thiện tỷ lệ sống sót.