dlerick / Getty Images
Khi chúng được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 2015, một nhóm thuốc chống cholesterol mới - thuốc ức chế PCSK9 - đã tạo ra rất nhiều tiếng vang trên báo chí và thậm chí trong cộng đồng tim mạch. Các chất ức chế PCSK9 đầu tiên được FDA chấp thuận — Repatha (evolucumab) và Praluent (alirocumab) —đã được chứng minh là cực kỳ hiệu quả trong việc giảm cholesterol LDL (cholesterol “xấu”) và nhiều chuyên gia lạc quan rằng những loại thuốc này sẽ được chứng minh là một sự thay thế tuyệt vời cho những người gặp khó khăn khi dùng hoặc không muốn dùng statin.
Kể từ thời điểm đó (thường xảy ra với các loại thuốc mới, được chào mời cao), sự nhiệt tình ban đầu này đã được tôi luyện bằng kinh nghiệm và các bác sĩ lâm sàng đã phát triển những kỳ vọng thực tế hơn đối với chất ức chế PCSK9.
Hai thử nghiệm lâm sàng lớn hiện đã cho thấy những lợi ích rõ ràng cho cả Repatha (evolocumab) và Praluent (alirocumab) trong việc giảm các biến cố tim mạch chính. Để đối phó với những lo ngại về giá cả, các nhà sản xuất thuốc cũng đã giảm giá các loại thuốc này và mở rộng các chương trình giảm giá, làm cho chúng có giá cả phải chăng hơn.
Các chất ức chế PCSK9 hoạt động như thế nào?
Các chất ức chế PCSK9 là các kháng thể đơn dòng liên kết và ức chế một enzym điều chỉnh cholesterol có tên là proprotein convertase subtilisin / kexin 9 "(PCSK9). Bằng cách phá vỡ enzym PCSK9, nhóm thuốc này có thể làm giảm đáng kể mức độ lưu hành của LDL cholesterol. Nó hoạt động như điều này:
Bề mặt của tế bào gan chứa các thụ thể LDL, chúng liên kết các phần tử LDL đang lưu thông (chứa LDL cholesterol) và loại bỏ chúng khỏi máu. Sau đó, cả các phần tử LDL và các thụ thể LDL đều được di chuyển vào các tế bào gan, nơi các phần tử LDL bị phá vỡ ra. Các thụ thể LDL sau đó quay trở lại bề mặt của tế bào gan, nơi chúng có thể “bẫy” nhiều hạt LDL hơn.
PCSK9 là một protein điều hòa cũng liên kết với các thụ thể LDL trong tế bào gan. Các thụ thể LDL được PCSK9 liên kết không được tái chế trở lại bề mặt tế bào, mà thay vào đó bị phá vỡ bên trong tế bào.
Do đó, PCSK9 hạn chế khả năng gan loại bỏ cholesterol LDL ra khỏi máu. Bằng cách ức chế PCSK9, những loại thuốc mới này cải thiện hiệu quả khả năng loại bỏ cholesterol LDL khỏi hệ tuần hoàn của gan và làm giảm nồng độ LDL trong máu.
Khi một chất ức chế PCSK9 được thêm vào liệu pháp statin liều cao, mức cholesterol LDL thường được đẩy xuống dưới 50 mg / dL và thường là 25 mg / dL hoặc thấp hơn.
Chất ức chế PCSK9
Khi protein điều hòa PCSK9 được phát hiện vào đầu những năm 2000, các nhà khoa học ngay lập tức nhận ra rằng việc ức chế protein này sẽ làm giảm đáng kể mức cholesterol LDL. Các công ty dược phẩm ngay lập tức lao vào cuộc chạy đua phát triển chất ức chế PCSK9.
Điều ấn tượng là nỗ lực tập trung nhanh chóng này đã dẫn đến việc phát triển và chấp thuận các chất ức chế PCSK9 hiệu quả. Cả hai loại thuốc hiện có — Repatha, được phát triển bởi Amgen và Praluent, được phát triển bởi Sanofi và Regeneron — đều là kháng thể đơn dòng. Ưu điểm của kháng thể đơn dòng là nó được thiết kế để chỉ tác động lên protein đích (trong trường hợp này là PCSK9) và ít nhất là về mặt lý thuyết, không có nơi nào khác.
Cả hai loại thuốc hiện có đều phải được sử dụng bằng cách tiêm dưới da (như liệu pháp insulin), và được tiêm một hoặc hai lần mỗi tháng.
Thử nghiệm lâm sàng với chất ức chế PCSK9
Các thử nghiệm lâm sàng ban đầu được tiến hành với evolucumab (thử nghiệm OSLER) và alirocumab (thử nghiệm ODYSSEY), được thiết kế để đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của các loại thuốc mới này.
Trong những thử nghiệm này, hơn 4.500 bệnh nhân có mức cholesterol đã được chứng minh là khó điều trị đã nhận một loại thuốc này hoặc loại thuốc khác. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận một chất ức chế PCSK9 cùng với một loại thuốc statin, hoặc một loại thuốc statin đơn thuần. Lưu ý rằngkhông có bệnh nhân nào chỉ được điều trị bằng chất ức chế PCSK9. Tất cả những người tham gia nghiên cứu đều được dùng statin.
Kết quả trong tất cả các thử nghiệm này đều giống nhau - cholesterol LDL đã giảm khoảng 60% ở những bệnh nhân dùng chất ức chế PCSK9, so với các nhóm đối chứng được điều trị bằng statin đơn thuần. Những thử nghiệm ban đầu này không được thiết kế đặc biệt để đo lường sự cải thiện về kết quả tim mạch, nhưng kết quả quan sát được ở những người được ngẫu nhiên dùng thuốc ức chế PCSK9 có vẻ đầy hứa hẹn.
Vào cuối năm 2016, nghiên cứu GLAGOV đã chỉ ra rằng, ở 968 người bị bệnh động mạch vành (CAD) được điều trị ngẫu nhiên bằng evolocumab cộng với statin hoặc statin đơn thuần, những người dùng evolocumab bị giảm thể tích (trung bình) 1%. các mảng xơ vữa động mạch của họ — một kết quả khá thuận lợi.
Thử nghiệm lớn đầu tiên được thiết kế để đánh giá kết quả lâm sàng trên chất ức chế PCSK9, thử nghiệm FOURIER, được xuất bản vào đầu năm 2017. Nghiên cứu lớn này đã thu hút hơn 27.000 người mắc bệnh CAD và một lần nữa ngẫu nhiên họ nhận evolocumab cộng với statin so với chỉ statin. Sau thời gian theo dõi trung bình là 22 tháng, kết quả lâm sàng ở nhóm evolocumab đã được cải thiện đáng kể theo quan điểm thống kê, mặc dù chỉ ở một mức độ khiêm tốn. Cụ thể, nguy cơ bị đau tim giảm 1,5%, nguy cơ phải điều trị nội khoa xâm lấn cũng giảm 1,5% và nguy cơ đột quỵ giảm 0,4%. Tỷ lệ tử vong không giảm đáng kể. Mặc dù có khả năng mức độ của lợi ích lâm sàng sẽ được cải thiện với thời gian theo dõi lâu hơn, nhưng việc ghi chép lại một số trường hợp chắc chắn sẽ mất vài năm nữa.
Vào tháng 11 năm 2018, kết quả của các thử nghiệm ODYSSEY-OUTCOMES đối với alirocumab đã được công bố: các nhà nghiên cứu cuối cùng đã phát hiện ra rằng nguy cơ các biến cố tim mạch tái phát ở những người dùng alirocumab thấp hơn so với những người dùng giả dược.
Tác dụng phụ với chất ức chế PCSK9
Trong các nghiên cứu lâm sàng với chất ức chế PCSK9, phần lớn bệnh nhân có ít nhất một số tác dụng phụ - chủ yếu là phản ứng da tại chỗ tiêm, nhưng các phản ứng bất lợi cũng bao gồm đau cơ (tương tự như tác dụng phụ của statin) và các vấn đề về nhận thức thần kinh (cụ thể là chứng hay quên và suy giảm trí nhớ). Trong các nghiên cứu ban đầu, tác dụng phụ sau này được thấy ở khoảng 1% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với chất ức chế PCSK9.
Tỷ lệ các vấn đề về nhận thức, mặc dù thấp, đã nêu lên một số cảnh báo. Trong một nghiên cứu phụ của thử nghiệm FOURIER, không có sự khác biệt đáng kể về chức năng nhận thức giữa những người dùng evolocumab cộng với statin, khi so sánh với những người chỉ dùng statin. Tuy nhiên, câu hỏi vẫn còn là liệu việc điều chỉnh mức cholesterol xuống mức rất thấp trong một thời gian dài có thể làm tăng nguy cơ suy giảm nhận thức hay không, bất kể loại thuốc nào được sử dụng để làm như vậy. Một lần nữa, cần theo dõi lâu dài hơn để xử lý tốt hơn câu hỏi quan trọng này.
Chất ức chế PCSK9 trong quan điểm
Các chất ức chế PCSK9 thực sự có thể trở thành một bước đột phá lớn trong việc điều trị cholesterol và giảm nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, bất chấp tất cả sự nhiệt tình được bày tỏ bởi nhiều bác sĩ tim mạch, chúng ta nên giữ mọi thứ ở góc độ thích hợp vào lúc này.
Thứ nhất, mặc dù kết quả tim mạch với những loại thuốc mới này dường như được cải thiện đáng kể (trong các nghiên cứu tương đối ngắn hạn), nhưng mức độ cải thiện cho đến nay không lớn lắm. Theo dõi lâu dài hơn sẽ là cần thiết để thực sự xem những loại thuốc này tạo ra lợi ích như thế nào — và đặc biệt, liệu chúng cuối cùng có mang lại lợi ích về tử vong lâu dài hay không.
Thứ hai, giống như tất cả các loại "thuốc thiết kế" hiện đại (thuốc được chế tạo riêng cho một mục tiêu phân tử cụ thể), các chất ức chế PCSK9 vẫn còn đắt tiền. Việc sử dụng chúng, ít nhất là trong những năm đầu tiên, hầu như chắc chắn sẽ được giới hạn ở những người có nguy cơ rất cao và nguy cơ không thể giảm đáng kể với statin - chẳng hạn như những người bị tăng cholesterol máu gia đình.
Thứ ba, trong khi các loại thuốc này đang được nói đến như một chất thay thế cho liệu pháp statin, chúng ta nên lưu ý cẩn thận rằng các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay đã sử dụng chúngngoàistatin, và không thay vì statin. Vì vậy, chúng tôi thực sự không có dữ liệu lâm sàng để cho chúng tôi biết liệu chúng có thể trở thành chất thay thế statin khả thi hay không.
Thứ tư, trong khi hồ sơ an toàn của thuốc PCSK9 cho đến nay có vẻ hứa hẹn, vẫn còn những câu hỏi bỏ ngỏ; Đặc biệt, về việc liệu việc đưa cholesterol xuống mức cực thấp trong một thời gian dài có thể phản tác dụng ít nhất một phần, đặc biệt là về chức năng nhận thức.
Một lời từ rất tốt
Thuốc ức chế PCSK9 là một nhóm thuốc hạ cholesterol mới, rất hiệu quả trong việc giảm cholesterol, ít nhất là khi kết hợp với thuốc statin. Chúng đã được chứng minh là khá hữu ích ở những người mắc chứng cholesterol khó điều trị và với các thử nghiệm lâm sàng mới nhất, không còn sự chắc chắn về mức độ và mức độ cải thiện kết quả lâm sàng của chúng.
.jpg)
.jpg)
.jpg)
